소아암에 대한 혁신적인 발전을 더그 호킨스 박사와의 대화에서 듣다

박사가 처음 의료를 시작한 이후로 소아암에서 본 가장 큰 변화는 무엇인가?

많은 것이 변했다. 나는 1990년에 의대를 졸업했고, 소아와 성인의 암을 치료하는 방법의 거의 모든 것이 바뀌었다. 그리고 아주 많은 수준에서 변했다.

예를 들어, 내가 진료를 처음 시작했을 때, 우리에게는 메스꺼움을 치료하는 좋은 약이 없었다. 1991년, 온단세트론(상표명 : 조프란)은 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 그것은 아이들에게 훨씬 적은 메스꺼움과 구토로 화학요법을 할 수 있게 해주었기 때문에 혁신적인 약이었다. 그리고 제가 의사 초년이었을 때, 우리는 암 치료에서 더 빨리 회복하도록 골수를 자극하는 필그라스티를 가지고 있지 않았다. 그 전에는, 환자들은 발열과 저 혈구 때문에 치료를 받은 후에는 병원에서 며칠을 보내야 했다.

그래서 이것들은 암의 치료결과를 바꾸지 않았을 수도 있는 아주 기본적인 지지치료 조치일 뿐이지만, 확실히 아이들과 어른들 모두에게 암 경험을 바꾸어 놓았다.

다음으로, 암에 대한 우리의 이해는 급진적으로 변화했다. 한때, 우리는 현미경 검사만으로 환자의 암을 묘사하곤 했다. 이제 우리는 정상세포에서 암세포로 로 변형을 시키는 암 내부의 분자 변화를 설명하고 있다. 그리고 특히 백혈병을 앓고 있는 아이들을 치료하는 방법에 대해, 우리는 이제 이러한 분자 변화에 따라 치료를 조정한다.

내 생각엔 사람들도 CAR T 세포 치료법을 골라야 할 것 같다. 급성 림프구성 백혈병 또는 모든 백혈병 어린이에게서 CD19 심장 세포 치료법을 통해 본 결과는 놀라웠다. 우리는 다른 치료법이 없는 아이들을 치료하고 그 아이의 T세포로 만들어진 세포치료법으로 그들을 치료하는 것에 대해 이야기하고 있다. 정말 놀라웠다.

이제 우리는 고형종양이나 뇌종양을 포함한 소아암에 대항하여 성공으로 바꿀 수 있다는 희망을 갖고 있다.

발전이 더딘 분야가 있나?

발전이 더딘 것은 여전히 큰 문제이다. 30년 전 내가 치료를 시작했을 때 사용하던 화학요법 약으로 여전히 치료하고 있는 소아암이 있다. 그리고 치료법은 확산성 내인성 뇌교 교종(DIPG)과 같은 특정 유형의 뇌 암에 대해 바뀌지 않았다. 그 암의 생존율은 50년 동안 변하지 않았다.

특히 고형종양의 경우 진행이 다소 정체되어 있다. 그리고 대부분은 이런 암에 걸린 아이들이 치료받는 방식을 바꿀 수 있는 매우 구체적인 치료법을 찾지 못했기 때문이다.

하지만 우리는 따라잡기 시작하고 있다. 특정 분자 변화가 있는 고형 종양의 아이들을 치료하기 위해 사용할 수 있는 표적 억제제인 라로트렉티닙(상표명 : 비트락비)의 개발을 예로 들어보자. 그래서 이제 몇 가지 가시적인 진보의 징후가 있다.

여러분이 암에 걸린 아이들에 대해 듣는 한 가지는 그들이 단지 어린 어른이 아니라는 것이다. 아이를 치료하는 것은 어른을 치료하는 것과 매우 다르다.

왜 그런지 설명해 줄 수 있는가?

그것들이 서로 다른 점은 많이 있지만, 첫 번째로 나는 치료의 목표라고 말하고 싶다. 암에 걸린 80세 노인을 예로 들어보자. 그 사람을 40년 생존시킬 생각은 없을 것이다, 그렇지 않은가? 대신, 우리는 그들의 수명을 연장시키고 부작용과 증상을 관리함으로써 삶의 질을 보장할 것을 생각한다.

우리가 암에 걸린 아이들에 대해 이야기할 때, 우리의 목표는 치료하여 그들을 평생의 건강으로 회복시키는 것이다. 3살 때 치료를 받은 아이의 목표는 70~80년 정도 더 살 수 있도록 하는 것이다. 그래서 전체적인 마음가짐이 다르다.

우리는 또한 성인보다 어린이 치료의 장기적인 부작용에 대해 훨씬 더 많이 걱정한다. 바라건대 그들 앞에 긴 여명이 있는 것 외에도, 아이의 몸은 성장하고 발달하고 있다. 예를 들어, 3살짜리와 43살짜리가 뇌에 방사선을 쬐는 결과는 극적으로 다르다.

성장도 마찬가지이다. 만약 여러분이 아이의 뼈나 팔다리에 방사선을 조사한다면, 그것은 뼈나 팔다리의 성장에 극적으로 영향을 미칠 수 있다. 어른들에 대해서는 같은 걱정을 하지 않는다.

긍정적인 면에서는, 아이들의 장기, 즉 심장과 폐, 신장이 처음부터 건강하기 때문에, 그들은 실제로 더 집중적인 치료를 견딜 수 있을 것이다.

그리고 2살짜리 아이는 보통 알약을 삼킬 수 없다는 것을 기억해야 한다. 나는 제약회사들이 알약인 신약을 개발할 때 "우리는 당장 (아이들을 위한) 액체 제제를 만들어야 한다."고 말하는 것에 많은 공을 돌린다. 모든 회사가 그렇게 하는 것은 아니지만, 어떤 회사들은 그렇게 했다.

많은 사람들이 아동 종양학 그룹(COG)에 대해 들어봤을지 모르지만 그것에 대해 잘 알지 못한다. 어떻게 작동하는가?

그것은 대단한 사업이다. 물론 COG는 국립암연구소의 자금 지원을 받으며 이 기관의 더 큰 임상 시험 프로그램인 국가 임상 시험 네트워크의 일부이다. COG는 약 230개의 기관을 포함하고 있으며, 대부분은 미국에 있지만 일부는 캐나다와 호주, 뉴질랜드, 사우디아라비아에 있다.

이렇게 대규모의 네트워크가 필요한 이유는 소아암이 상당히 드물기 때문이다. 예를 들어, 미국에서는 매년 약 16,000명의 20세 미만의 어린이들이 암 진단을 받는다. 그에 비해, 이 나라에서는 매년 190만 명의 성인들이 암 진단을 받는다.

따라서 임상시험 시스템에서 이 아이들의 비율을 많이 포착하고 싶다면 COG 크기의 네트워크가 필요하다. 사실, 미국에서 암 진단을 받은 거의 모든 어린이들은 언젠가 COG 회원 기관에서 치료를 받게 될 것이다. 그래서 그것은 우리가 성인 암에서 가능한 것보다 훨씬 더 큰 영향을 미칠 수 있게 한다. 성인 암에서는 치료가 많은 다른 병원들로 개별화되어 있다.

COG 임상시험의 일환으로 얼마나 많은 어린 암 환자들이 치료를 받고 있나?

거의 모든 어린이들이 그렇게 한다고 종종 보도되지만, 그것은 사실이 아니다. 2004년부터 2015년까지의 가장 좋은 데이터는 20세 이전에 암 진단을 받은 어린이의 약 20%가 COG 연구에서 초기 치료를 받는다는 것이다.

하지만 그것은 암의 종류에 따라서도 다르다. 가장 흔한 소아암인 급성 림프성 백혈병 어린이의 약 57%가 COG 연구의 일환으로 초기 치료를 받는다. 특정 암의 경우 COG 연구의 일환으로 치료를 받는 것이 매우 흔하지만, 다른 암의 경우 대부분 고형종양인 경우에는 더 낮은 비율이다.

지난 몇 년간 소아암 연구자들이 매우 기대하고 있는 몇몇 큰 소아암 연구계획들이 시작되었다. 이러한 노력에 대한 COG의 참여와 그 영향에 대해 말해 줄 수 있나?

지난 몇 년 동안 세부 연구계획의 한 영역은 어린이 암 환자의 종양 샘플의 대규모의 염기서열 분석에 초점을 맞춘 것이다. 여기에는 NCI가 지원하는 ‘TARGET 프로그램‘과 ‘가브리엘라 밀러 소아 우선 프로그램’의 일환으로 수행된 염기서열 분석이 포함된다. 이 두 가지 노력의 연구자 중 많은 수가 COG 멤버이며, 표본의 대부분은 COG 연구 또는 그 바이오 뱅크에서 나왔다.

이 프로그램들이 우리에게 수천 개의 종양을 분석하게 해 준 것은 이러한 암을 유발하는 근본적인 유전적 변화와 특정 유형의 암에 걸릴 수 있는 유전적 요인을 더 잘 이해할 수 있도록 하는 것이다.

우리는 지금 그 정보를 이용하여 잠재적으로 다양한 암을 치료할 수 있는 새로운 방법을 찾고 있으며, 현재 이용 가능한 치료법을 사용하여 소아암이 재발할 위험을 줄이는 등의 방법을 조정하고 있다. COG는 종종 임상시험에 등록된 환자의 치료를 유도하기 위해 새롭게 확인된 생체지표를 사용한다.

이러한 대규모 종양 염기서열 분석 노력은 암과 그 치료에 대한 우리의 이해를 변화시키는 데 도움을 주고 있다.

소아암 데이터 이니셔티브(CCDI) 및 분자 특성화 이니셔티브(MCI)와 같은 프로그램은 어떤가?

소아암에 관한 한, 우리는 이 아이들의 종양에 대한 많은 데이터를 가지고 있다. 그러나 이러한 데이터의 대부분은 연결되지 않은 사일로에 있다. 여기 게놈 데이터 더미가 있고, 저기 다른 데이터 더미가 있고, 여기에 또 다른 더미가 있다. 하지만 이 데이터가 연결되면 훨씬 더 강력해질 것이다. 그리고 20명 또는 200명의 어린이뿐만 아니라 10,000명의 어린이의 데이터를 연결한다면 말이다.

그것이 COG가 프로젝트를 시작한 이유 중 하나였다. 2015년에 Every Child라는 프로젝트는 모든 COG 기관에서 이용할 수 있는 국제 소아암 등록소로 환자 치료와 결과에 대한 임상 정보를 수집하고 연구를 위해 종양 조직과 혈액의 출입을 허용하며 향후 접촉에 대한 허가를 요청한다. 그것은 우리가 소아 암 데이터 이니시아티브(CCDI)와 분자 특성화 이니셔티브(MCI)와 같은 훨씬 더 큰 프로젝트를 시작할 수 있는 기반을 제공한다.

따라서 CCDI의 핵심은 이 모든 흩어진 각각의 데이터를 통합하고 연구자 커뮤니티가 이 데이터에 접근할 수 있도록 보장하여 채굴하고 이를 사용하여 그렇지 않으면 절대 일어나지 않을 수 있는 발견을 하는 것이다.

분자 특성화 이니셔티브는 특정 문제를 해결하기 위해 노력하는 CCDI의 구성 요소다. 암에 걸린 아이들을 돌보는 모든 임상의가 종양 염기서열 분석을 위한 최신 기술을 이용할 수 있는 것은 아니다. 하지만 만약 그들이 그렇게 한다면, 그들이 그 시퀀싱으로부터 얻을 수 있는 정보는 그 아이의 진단과 그에 따른 치료를 바꾸는 것을 포함하여 중요할 수 있다.

여기서 MCI가 등장한다. 2022년 봄부터 MCI를 통해 프로젝트에 등록한 암에 걸린 어린이들에게 이 종양 시퀀스를 제공하기 시작했다. 이 프로토콜을 통해 우리는 그 아이의 종양 조직과 혈액 샘플, 그리고 그들의 모든 임상 정보를 수집할 수 있다. 그 종양 조직과 혈액은 중앙 연구실로 보내지고, 3주 안에 그 연구소는 그들의 진단을 확인하거나 수정하고 그들의 치료를 안내하는 데 사용될 수 있는 포괄적인 염기서열 분석 데이터를 그 아이의 의사에게 돌려준다.

우리는 뇌암에 걸린 아이들을 위한 염기서열을 제공하는 것으로 MCI를 시작했고, 그 이후로 사르코마라고 불리는 연조직암을 가진 아이들을 포함하도록 확장되었다. 현재까지 400명 이상의 아이들의 샘플이 보내졌고 결과가 반환되었다. 우리는 이러한 결과가 환자의 진단이나 그들이 제공하는 치료의 종류를 어떻게 바꾸었는지에 대한 개별적인 예시를 가지고 있다. 그래서 이것은 허황된 꿈이 아니다. 지금 일어나고 있다. 

이번 달부터, 우리는 희귀 종양을 가진 아이들을 포함하도록 순서를 확장하고 있다. 그것은 매우 다양한 종류의 암들, 대부분 암종들이다. MCI가 완전히 출시되면, 우리는 매년 약 3,000명의 암에 걸린 어린이들을 위한 종양 샘플을 수집하고 배열할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 미국에서 이런 대규모로 이런 일을 하려고 시도한 사람은 아무도 없다. 

COG는 수년간 많은 중요한 연구를 수행해왔다. 환자 치료에 특히 중요한 영향을 미친 최근의 실험은 무엇인가?

최근의 한 가지 예는 AALL1331이라고 불리는 모든 것을 가지고 있는 아이들을 대상으로 한 연구다. 일반적으로 이 아이들은 화학요법을 받지만, 이 실험에서 우리는 화학요법을 블리나토마브(Blinatomab, Blincyto)라는 면역요법 약물로 대체할 수 있는지 실험했다.

그리고 치료는 훨씬, 훨씬 더 좋았다. 완치 상태를 유지하고 치료될 가능성은 블리나토마토맵에 걸린 어린이에게서 훨씬 높았고, 부작용도 적었다. 그래서 그것이 바로 우리가 성취하기를 바랐던 것이다. 더 적은 부작용으로 암에 대한 더 효과적인 치료법이다. 그것은 우리가 가장 흔한 소아암을 치료하는 방법에 대해 어떻게 생각하느냐에 있어서 정말 큰 변화를 주었다.

또 다른 중요한 연구는 APL이라 불리는 특정 유형의 급성 골수성 백혈병 또는 급성 프로미엘로시 백혈병을 가진 아이들을 포함했다. 그 연구의 대부분의 환자들은 두 가지 표적화제인 삼산화비소와 비타민인 모든 트랜스레티노산을 받았다. 연구에 참여한 대부분의 어린이들은 표준 화학 요법이 아닌 이 두 가지 약만 복용했고, 치료율은 거의 100%였다.

마지막으로, 고형 종양에 관한 가장 혁신적인 연구는 아마도 2000년대 초에 고위험 신경아세포종을 가진 아이들을 대상으로 시작되었다. 이 연구는 Dinutuximab (Unituxin)이라는 약을 테스트했고 완성하는 데 오랜 시간이 걸렸지만, 그 결과는 FDA가 이 아이들을 위해 Dinutuximab을 승인하도록 이끌었다.

COG는 암 치료의 부작용을 줄이기 위한 테스트 방법을 연구하는 데 어떻게 접근하나?

이런 종류의 연구를 위해서는, 높은 치료율을 가진 암부터 시작해야 한다. 방사선이 한 예다. 뇌에 방사선을 주는 것은 장기적인 학습과 발달 문제와 관련이 있다. 그래서, 만약 우리가 두개골의 방사선을 제거할 수 있다면, 그것은 그러한 부작용을 막을 수 있을 것이다.

백혈병의 한 유형인 T세포 ALL에서는 이전에 90% 이상의 환자에게 뇌에 방사선을 공급했다. 최근 연구에서 90%에서 9.5로 비율을 줄였다. 면책 조항 및 암 결과에는 차이가 없었다. 하지만 우리는 80% 이상의 환자들을 위해 방사선을 제거했다.

또 다른 예는 소아암의 가장 흔한 유형 중 하나인 호지킨 림프종이다. 그것은 매우 높은 치료율을 가지고 있지만, 우리는 많은 어린이들이 방사선뿐만 아니라 심장에 영향을 줄 수 있는 독소루비신을 포함한 우리가 주는 화학요법 약들로부터 지속적인 부작용을 가지고 있다는 것을 알고 있다.

그래서 내년 초에 착수할 연구에서, 우리는 두 가지 면역항암제를 혼합하여 화학요법의 양을 줄이는 실험을 할 것이다. 희망은 우리가 호지킨 림프종의 매우 높은 치료율을 유지하면서도 심장에 대한 치료의 장기적인 영향을 제거할 수 있다는 것이다.

COG가 암에 걸린 아이들을 돌보는 데 직접적인 영향을 미치는 많은 연구를 수행하는 데 성공한 비결은 무엇이라고 생각하는가?

저는 COG가 그 안에 내재된 협업의 윤리성 때문에 매우 잘 작동한다고 생각한다. 관련된 모든 사람들은 소아암에 대한 진전을 이루기 위해 그렇게 이기적이지 않은 방법으로 함께 일하는데 전념하고 있다.

기자들과 인터뷰를 하고 COG가 하는 일에 대해 이야기할 수 있기 때문에 저는 운이 좋다. 하지만 제 뒤에는 COG의 일부이며 우리의 연구가 잘 되도록 하기 위해 깊이 헌신하고 있는 수천 명의 의사, 간호사, 약사들이 있다.

COG는 또한 NCI-COG 소아과 MATCH라고 불리는 NCI 지원 임상 시험을 주도하고 있는데, 이것은 특정한 유전적 변화나 분자적 특징을 가진 고체 종양을 가진 아이들을 대상으로 표적 치료법을 테스트하고 있다. 현재까지 1,300명 이상의 아이들이 등록되었으며, 그들 중 많은 아이들이 더 큰 소아과의 일치 시험에 포함된 13개의 치료 하위 연구 중 하나에 배정되었다.

이러한 연구 중 하나가 등록을 완료하고 전체 결과를 보고한다. 시험 중인 약물은 어떤 의미 있는 개선도 보여주지 못했다고 호킨스 박사는 지적했다. 그는 "단일 약물이 (분자 변화에) 일치하더라도 많은 경우 효과가 없을 것이라는 것을 알게 된 것 같다"고 말했다. "대신, 우리는 약물들의 조합을 테스트하는 것을 검토할 필요가 있다."

이를 위한 노력은 이미 진전되고 있으며, 어린이와 성인 모두 표적 약물 및 면역 요법의 조합을 검사하는 연구를 포함할 NCI-ComboMATCH에 대한 계획이 잘 진행되고 있다.