전이성 암세포, 간으로 침투하는 메커니즘 발견

간 전이란 이외의 다른 장기에서 발생한 암이 혈액이나 림프관을 통해 간으로 전파되거나 또는 부근의 다른 장기에서 생긴 암이 직접 간으로 확산되어 간에 암이 형성된 상태를 말한다. 간동맥(hepatic artery)과 문맥(portal vein)으로부터 이중으로 혈액을 공급받고 있는 간은 혈액순환이 풍부하므로 다른 장기에서 생긴 암이 잘 전이되는 곳이다. 소화기에서 기원한 암이 가장 많으며 그 외 유방, 난소, 기관지, 콩팥 등에서 자주 간으로 전이된다.

암 관련 사망의 약 90%는 암이 퍼지고 새로운 종양을 형성할 때 전이로 인한 것이다. 간은 전이암에 가장 취약한 장기로 꼽힌다. 간 전이 제거 수술 후 5년 생존율이 30~50%에 불과해 간 전이를 예방할 수 있는 치료제 개발이 시급한 상황이다.

오사카 메트로폴리탄 대학 연구팀은 전이성 암세포가 간으로 침투할 수 있는 기전과 관련 단백질을 억제하여 그 침투를 차단할 수 있는 방법을 발견했다.

지난 9월 28일 Science Advances 온라인판에 게재된 이 연구는 전이성 암세포가 간으로 침투하는 데 사용하는 메커니즘을 보여준다.

전이 암세포는 전이를 촉진하는 방식으로 간 세포의 미세 환경을 변화시키는 것으로 알려져 있다. 혈류로 운반되는 암세포는 간의 혈관을 따라 보호 장벽을 형성하는 간 정현파 내피 세포(LSEC)와 접촉한다.

LSEC는 한쪽의 혈액 세포와 다른 쪽의 간세포 및 간 성상 세포 사이의 경계면을 나타내는 고도로 전문화된 내피 세포로 투과성 장벽을 나타낸다.

LSEC는 간의 해독 기능을 담당하며 암세포가 아닌 혈액의 액체 성분과 작은 입자가 간에 들어갈 수 있는 수많은 작은 구멍을 가지고 있다. LSEC는 스트레스가 많은 조건에서, 혈액에 의해 운반되는 이러한 작은 구멍을 방해할 수 있는 독성 물질에 지속적으로 노출된다. 이것은 LSEC에 더 큰 세포 내 틈을 형성해 보호 장벽을 약화시킨다. 이로 인해 연구팀은 LSEC의 세포 내 간극이 간 전이와 관련이 있을 수 있다고 생각했다.

연구팀은 암세포를 비장에 주입해 간 전이에 대한 마우스 모델을 만들고 오믹스(omics)분석을 수행하여 LSEC의 변화를 관찰했다. 그들은 암세포가 비장에서 간으로 이동할 때 LSEC가 여러 단백질을 생산하도록 유도한다는 것을 발견했다. LSEC에서 이러한 단백질 중 하나인 MMP9( 매트릭스 메탈로프로테이나제 9)의 발현으로 인해 세포 내 간격이 형성되었다.

또한 연구팀은 전자 현미경과 3D 단층 촬영 재구성을 사용해 암세포가 LSEC의 세포 내 틈으로 직접 투영을 확장해 간 조직에 침투할 수 있음을 보여주었다. 그들은 LSEC의 세포내 간격의 수와 쥐에서 형성된 새로운 전이성 간 종양의 수 사이에 양의 상관관계가 있음을 발견했다. 그러나 MMP9 억제제로 마우스를 치료함으로써 새로운 종양이 형성되는 것을 방지할 수 있으며, 이는 MMP9가 간 전이를 예방하는 유망한 치료 표적임을 시사한다.

오믹스 분석이란, 개별 유전자(gene), 전사물(transcript), 단백질(protein), 대사물(metabolite) 연구에 대비되는 총체적인 개념의 데이터 세트를 바탕으로 하는 생물학 분야를 말한다.

연구팀은 연구를 통해 간 전이의 대체 경로를 확인했으며 이들의 연구 결과는 전이성 간암을 예방 및 치료하는 약물 개발로 이어질 것으로 기대된다.

마쓰바라 교수는 “이번 연구에서 암세포가 LSEC 세포 내 간극 형성을 유도하고 그 간극을 통해 간으로 침투하는 전이와 관련된 새로운 현상을 발견했다”며 “이러한 결과를 바탕으로 간전 이를 표적으로 하는 새로운 치료법을 개발하기 위한 연구를 계속하고 있다”고 밝혔다.