악액질에 대한 대처에 진전이 있다

악액질이란 

악액질(카캑시아)은 암의 종류와 암 치료에 얼마나 잘 반응하느냐에 따라 진행성 암 환자의 최대 80%에서 발병하는 것으로 추정된다. 그리고 그것은 종종 근육 손실과 관련된 심장 또는 호흡 부전으로 인해 암 사망의 최대 30%를 직접적으로 야기한다고 생각된다.

가장 심각한 형태에서, 악액질을 동반하는 신체적인 악화는 약하고 피곤할 뿐만 아니라 음식을 먹을 수 없거나 먹을 의향이 없어지며, 외모의 끔찍한 변화를 초래할 수 있다. 많은 사람들에게, 이러한 문제들은 식료품 가게로 장보러 가기, 커피를 마시기 위해 친구를 만나기, 목욕과 같은 일상생활 활동을 완전히 불가능하지는 않더라도 어려운 작업으로 바꿀 수 있다.

정신 건강 싸움이 종종 뒤따른다. 펠리시아가 2021년 말 옹호 단체인 암 지원 커뮤니티가 개최한 악액질에 관한 회의에서 언급했듯이, 악액질의 육체적 피해는 "걱정과 스트레스, 불안, 정신적 고통"으로 바뀌었다.

그리고 정신 건강에 미치는 영향은 여기서 그치지 않는다. 악액질을 겪고 있는 사람의 가족과 사랑하는 사람들에게, 이러한 신체적, 정신적 쇠퇴를 목격하는 것은 그들을 무력감과 혼란스럽게 만들 수 있다.

안타깝게도, 악액질에 대한 효과적인 치료법은 없다고 인디애나 대학 사이먼 종합 암 센터의 테레사 짐머스 박사는 설명했다.

대체로, 그것은 수년 동안 악액질이 과소하게 연구되었고 결과적으로 잘 이해되지 않았기 때문이다. 그러나 그것은 변화하고 있다고 현재 암 악액질 학회 회장인 짐머스 박사는 말했다. 암과 관련된 악액질을 연구하는 연구자들의 수가 증가하고 있으며, 이 소모성 증후군이 어떻게 발전하는지에 대한 새로운 정보를 가져오고 임상시험에서 암의 새로운 치료법을 시험하고 있다.

암 악액질을 앓고 있는 사람들이 매일의 기능과 암 치료를 견딜 수 있는 능력에 중요한 순수 근육량을 유지하는 데 도움이 되는 적어도 하나의 약이 대규모 연구에서 태어났다. 그리고 쥐의 악액질에 놀라운 효과를 보인 몇몇 다른 실험 약들은 현재 인간 연구에서 시험되고 있다.

연구자들은 또한 운동과 영양에 기반을 둔 암 악액질 치료법을 테스트하기 위한 임상 시험을 시작했다.

짐머스 박사는 “우리는 급격한 성장 단계를 시작하고 있다. 따라서 임상의와 환자 및 간병인을 교육하고 메커니즘을 발견하며 새롭고 효과적인 치료법을 테스트하는 등 이러한 충족되지 않은 요구를 해결하기 위해 해야 할 일이 많이 남아 있다. 악액질 연구를 위한 전조가 좋은 시기라고 생각한다.”고 말했다.

암 악액질에 대한 커뮤니케이션

악액질은 진행성 췌장암과 폐암에 가장 흔하지만, 두경부암, 대장암, 난소암, 간암 등 다른 유형의 암 환자들에게도 자주 발생한다.

암 악액질의 현재 정의는 지난 6개월 동안 체중의 5% 이상의 손실을 의미하며, 피로와 힘의 감소를 포함한 몇 가지 다른 증상들을 동반한다.

그러나 악액질 연구자들 사이에서는 복잡한 생리적, 생물학적 조건의 조잡한 척도이기 때문에 이 정의로는 부족하다는 데 대체로 동의하고 있다. 그리고 그것을 진단하는 것은 종종 암과 그것의 치료법이 신체에 미칠 수 있는 비슷한 영향에 의해 복잡해지고 어려워진다.

‘Cancer Grand Challenges’의 악액질 분야 2022년 6월, 미국에 기반을 둔 연구자들은 암의 악액질 연구에 자금을 지원하기 위해 미국 국립암연구소와 Cancer Research UK로부터 5년에 걸쳐 2,500만 달러를 받았다. 이 자금은 ‘Cancer Grand Challenges’라는 두 단체 간의 합작 투자에서 나온다. ‘Cancer Grand Challenges’는 "암이 직면한 가장 복잡한 도전"을 해결하기 위해 연구팀을 모으는 것을 목표로 한다. 럿거 암 연구소의 아일린 화이트 박사가 이끄는 악액질 팀은 "암 악액질을 해결하는 임무를 가진 세계 최초의 가상 연구소를 건설하기 위해" 자금을 사용할 것이라고 럿거 연구소가 보도 자료에서 밝혔다.

이 모든 것이 악액질에 대한 의사소통을 어렵게 만든다고 악액질이 흔하게 나타나는 암을 전문적으로 치료하는 오리건 보건과학 대학의 종양학자인 에릭 로우랜드 박사가 설명했다.

로우랜드 박사는 "대부분의 환자들은 "악액질이라는 용어와 악액질이 무엇인지 완전히 생소하다"고 말했다. 그리고 너무 자주, 그는 종양학자들이 악액질을 "통제되지 않은 암의 말기 합병증"으로 잘못 보고 있다고 계속했다.

로체스터 대학의 윌모트 암 연구소의 종양학자인 리차드 던 박사는 주로 췌장암과 다른 위장관 암 환자들을 치료한다. 그는 새로 진단받은 환자를 처음 보는 순간, 꼭 그 용어를 사용하지 않더라도 종종 악액질의 가능성을 제기한다.

진단까지 몰고 온 몇 달 동안 체중이 줄어든 환자들에 대해, 악액질이 이미 발병했는지 여부를 판단하는 데 도움이 되도록 "왜 그런 일이 일어나는지 알고 싶다"고 던 박사는 설명했다.

체중 감소와 식욕에 대한 질문 외에도, 그는 환자들이 악액질과 관련된 기능적 문제를 가지고 있는지 여부를 확인하려고 노력한다.

그러나 워싱턴 대학에서 암 악액질을 연구하고 있는 호세 가르시아 박사에 따르면, 기능을 평가하는 방법은 널리 받아들여지지 않는다. 많은 악액질 관련 연구는 체질량의 변화를 측정하는 데 초점을 맞추고 있다고 가르시아 박사는 암 지원 커뮤니티 회의에서 설명했다. 결과적으로, 가르시아 박사는 "신체 기능을 평가하기 위한 임상적으로 중요한 도구에 대한 합의가 부족하다"고 말했다.

종양학자들이 흔히 사용하는 방법인 카노프스키 점수와 함께, 종양학자들은 환자들이 몇 개의 계단을 얼마나 잘 오르거나 천천히 움직이는 트레드밀 위를 걸을 수 있는지 보는 것과 같은 간단한 도구를 사용할 수 있다고 가르시아 박사는 설명했다.

일부 종양학자들은 그들만의 측정치를 가지고 있다. 예를 들어, 로우랜드 박사는 종종 환자들이 팔짱을 낀 채 의자에서 일어설 수 있는지 또는 "지속시간과 힘, 그리고 균형을 테스트하기 위해" 팔을 뻗은 채 한 발로 설 수 있는지 여부를 테스트하는데, 이는 그가 종양학 간호사 동료들로부터 채택한 것이다.

"위의 것들은 약식 평가"라고 그는 말했다. 그러나 그런 평가들은 균형과 같은 중요한 기능적 능력을 알게 되며, 종양 전문의와 그들의 직원들이 종종 직면하는 "우리가 20~30개의 작은 블록에서 복잡한 문제를 가진 환자들을 보는" 엄격한 시간 제약 내에서 수행될 수 있는 것들이다.

현재의 치료 접근법

악액질이 시작되었음이 확인되면, 다음은 무엇인가? 최근까지 암환자의 악액질 치료에 대한 공식적인 권고는 거의 없었다. 그러나 2020년, 로우랜드 박사가 공동 의장을 맡은 미국 임상 종양 학회가 소집한 전문가 위원회가 이 주제에 대한 최초의 전문적인 지침을 발표했다.

지침 위원회는 악액질이 영양실조와 동의어가 아니라고 지적했다. 그러나 발표된 연구에서 나온 증거에 대한 위원회의 검토를 바탕으로 근육과 체중 감량을 치료하기 위한 그들의 유일한 구체적인 권고는 "식이(식단) 상담"이었다. 그러나 그들은 심지어 그때까지도 식이 상담과 변화가 이러한 문제에 대항하거나 속도를 늦출 수 있다는 증거가 "제한된 상태로 남아 있다"고 썼다.

던 박사는 그의 접근 방식은 "체중이나 근육량 감소에 기여할 수 있는 개별 증상을 치료하는 것"을 수반한다고 말했다. 여기에는 물리치료뿐만 아니라 등록된 영양사들에 대한 소개도 포함될 수 있다.

악액질을 앓고 있는 사람들의 치료를 지도할 대규모 임상시험의 데이터가 부족함에도 불구하고, 소수의 병원들은 전용 암 악액질 프로그램을 가지고 있다. 이러한 프로그램을 운영하는 직원들은 암 악액질 관리에 대한 발표된 연구 결과와 기관 등에서 개발한 모범 사례에 의존한다.

이러한 프로그램들 중 하나는 몬트리올 소재 유대인 종합병원의 맥길 대학의 ‘암 영양 재활 프로그램’이다.

맥길 대학의 프로그램에는 영양사와 물리치료사, 내과 의사, 수석 실무 간호사가 포함되어 있으며, 이는 악액질을 앓고 있는 사람들의 다양한 문제와 증상을 해결할 수 있는 전문 지식이라고 프로그램 팀원이자 임상 연구자인 모니카 파마 등록 간호사가 말했다.

환자 평가에는 신체 구성 분석(예: 순수 근육량과 체질량 지수), 영양 상태, 악액질 관련 증상 및 그러한 증상이 삶의 질에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 러닝머신에서 6분 동안 걷기 테스트를 하는 것과 같은 기능 테스트가 포함된다.

"팀으로서 우리의 목표는 정말로 환자와 보조를 맞추는 것" 이라고 파마 간호사가 설명했다.

이는 환자들과 함께 힘과 지구력을 바탕으로 한 일을 "그들에게 의미 있는 방식으로 일상생활에 더 적극적으로 참여할 수 있게 해주는" 일에 집중하는 것을 의미한다. "어떤 사람들에게는, 내가 손자를 데려가고 싶은 것일 수도 있고… 아니면 내 개를 계속 산책시키고 싶은 것일 수도 있다."

파마 씨는 이 프로그램에 참여함으로써 사람들의 삶의 질이 향상되는 것으로 나타났다고 말했다.

시카고에 있는 셜리 라이언 능력 연구소에서, 이샨 로이 박사는 암 악액질에 대한 연구에 중점을 둔 암 환자들을 위한 신체 재활 프로그램을 운영하고 있다.

로이 박사가 환자를 대상으로 한 연구와 그의 연구는 "운동을 약처럼 다루는 것"이라는 개념을 중심으로 전개된다고 그는 설명했다. 그것은 운동이 사람의 특정한 신체 능력에 어떻게 적응할 수 있는지를 평가하는 것과 "운동이 의학적인 치료나 영양학적 변화와 결합될 수 있도록 더 정확하게 전달될 수 있는" 방법을 배우는 것을 포함한다.

악액질을 앓고 있는 많은 환자들에게 그는 보행 훈련, 즉 보행과 관련된 움직임을 개선할 수 있는 운동을 활용한다. 코어 강도 향상은 또 다른 관심 영역이다. 둘 다 이동성이 향상되고 일상 활동에 참여하는 능력이 향상된다는 연구 결과에 의해 작동된다고 그는 말했다.

그러나 그는 환자들과 함께 한 연구의 많은 부분이 "나의 임상적 판단에 의해 주도되고 있다"고 인정했다. "우리는 무엇이 가장 잘 작동하는지 알 수 있는 증거가 많지 않을 뿐이다."

암 악액질의 원인은 무엇인가

암 악액질을 앓고 있는 사람들이 겪는 임상적이고 감정적인 여파는 암 악액질을 위한 효과적인 치료법 개발에 있어 제한적 진전에 대한 연구자들의 좌절에 의해 여러 면에서 반영된다.

물론 이러한 치료법을 찾으려면 우선 악액질의 원인이 무엇인지 이해해야 한다. 그리고 연구자들은 신체가 쇠약해지기 시작하는 생물학적 변화의 일반적인 윤곽을 확실히 했다.

우선, 암과 종종 동반되는 광범위한 염증은 악액질의 이면에 있는 주된 선동력 및 지속력인 것으로 생각된다고 NCI의 암 생물학 부서의 조안나 왓슨이 설명했다.

이 염증은 근육과 지방세포가 신진대사로 알려진 에너지를 만들고 사용하는 방법에 지장을 주는 등 여러 가지 생물학적 행동을 어긋나게 한다.

"종양과 '숙주' 또는 환자에 의해 생성된 요소들은 신진대사의 균형을 방해한다."고 왓슨 박사는 말했다. 이러한 혼란은 근육과 지방 세포가 보충될 수 있는 것보다 훨씬 더 빨리 분해되는 환경을 만든다.

연구들은 또한 암 악액질의 또 다른 특징인 지방과 근육, 뇌 및 신체의 다른 부분에 있는 종양 세포와 세포들 사이의 "혼선"인 악랄한 이웃의 가십 서클과 같은 분자적 특징을 확인했다.

사우스캐롤라이나 의과대학의 데니스 구트리지 박사는 "수십 년 동안 악액질의 기초 생물학을 연구한 결과, 주로 면역 세포에 의해 방출되는 사이토카인이라고 불리는 화학 전달 물질이 포함되어 있다"고 설명했다.

염증은 이들 사이토카인의 수치와 행동에 모두 영향을 미치는데, 이는 골격근육을 시들게 하고(근육 감소증), 먹고 싶은 욕구를 위축시켜(거식증) 신체에 필요한 연료를 더욱 빼앗을 수 있는 파급효과를 가지고 있다고 구트리지 박사는 설명했다.

그는 이 시점에서 분명한 것은 다른 사이토카인이 "각각 다른 방식으로 악액질의 병리학에 기여하고 있다"는 것이다."

다행히도 짐머스 박사는 악액질 연구원들이 이 ‘혼선의 잡음 혹은 누화의 잡음’을 풀기 시작하고 있다고 말했다.

예를 들어, 그녀의 팀의 연구는 사이토카인 인터류킨-6이 종양, 지방, 근육 사이의 대화의 혼선을 통해 종양 성장과 악액질의 순환에서 중심적인 역할을 한다는 것을 입증했다.

다른 연구들은 "뼈는 염증과 근육 손실을 유발할 수 있는 특정 요인의 저장소"라고 그녀는 말했다. 이들 중에는 난소암에서 근육 손실에 기여할 수 있는 RANKL이라고 불리는 뼈에서 생성된 단백질과 췌장암에서 악액질을 부채질할 수 있는 리포칼린 2라는 단백질이 있다.

그러나 다른 연구들은 미토콘드리아 오작동과 골격 근섬유를 지지하는 신경의 악화를 포함하여 암환자들의 악액질에 대한 다른 가능한 기여자들을 찾아냈다.

구트리지 박사는 "증거가 우세하다"며 "암에 걸린 모든 환자에서 서로 다른 참가자들이 스스로, 그리고 함께 악액질의 기초가 되는 대사 혼돈을 일으키기 위해 일하고 있을 가능성이 높다"고 말했다.

NCI의 암 치료 및 진단 부서의 마이클 에스페이 박사는 동의했다. 에스페이 박사는 "많은 연구에서 나온 결과들은 암 악액질의 '시스템 차원'의 문제로 고려할 필요성을 지적하고 있다"고 말했다.

각각의 새로운 연구 결과는 연구자들이 악액질을 부추기는 시스템을 더 잘 이해하는 데 도움이 된다고 구트리지 박사는 말했다.

"우리는 점점 더 똑똑해지고 있으며 악액질에서 이러한 각 요소가 수행하는 역할을 이해하고 있다."고 그는 말했다. 그리고 그것은 결국 환자의 종양의 특정 유전자 변화를 표적으로 하는 많은 암 치료법들의 선에 따라 개별 환자의 악액질의 특정 동인을 표적으로 겨냥하는 치료법을 개발하는 것으로 해석될 수 있다고 그는 덧붙였다.

GDF15라는 사이토카인과 GFRAL이라는 단백질에 적중

더 정확한 표적에 적중시키기가 이미 일어나기 시작했다. 연구원들이 큰 관심을 가지고 있는 잠재적인 악액질의 동인 중 하나는 GDF15라고 불리는 사이토카인이다.

2010년대 초, 몇몇 연구에서는 GDF15(간, 신장, 장 등 여러 장기의 세포에 의해 생성되는)를 식욕의 직접적인 원인으로 꼽고 있다. GDF15는 식욕 조절에 관여하는 뇌의 한 부분에 있는 뉴런에 의해 생성되는 GFRAL이라는 단백질에 결합하는 방법을 지낭 10년간의 후기에 다른 연구들이 입증했다.

그 후, 2020년 7월에 발표된 연구는 악액질 연구 커뮤니티를 통해 기대감의 파문을 일으켰다. 이 연구는 암 악액질의 쥐에서 실험적인 GFRAL 표적 약물이 쇠약을 완전히 되돌릴 수 있다는 것을 발견했다.

그러나 놀라운 발견도 있었다. 그 치료는 비록 음식 섭취가 최소한일지라도 악액질 쥐가 살이 찌도록 도와주었다. 연구자들은 GDF15와 GFRAL에 의해 영향을 받는 세포들의 의사소통 경로가 단순히 먹는 행동에 영향을 미치는 것 이상의 것을 시사한다고 믿는다.

단기간에 GDF15 또는 GFRAL을 표적으로 삼는 약물에 대한 인간 임상시험이 개시되었다.

한 실험에는 NGM120이라는 약물이 포함되어 있는데, GRFAL 표적화 약물로 쥐에서 이러한 놀라운 효과를 보였다. 또 다른 GDF15를 차단하는 PF-06946860도 거식증 징후가 있고 GDF15의 혈중 수치가 높아진 여러 암의 진행형 환자를 대상으로 소규모 임상실험을 진행하고 있다.

아나모렐린에게서 배운 교훈

미국에서는 암 악액질에 대한 승인된 치료법이 없다. 하지만 2021년, 일본 보건 당국은 이 병의 환자들을 치료하기 위해 아나모렐린이라는 약을 승인했다.

아나모렐린은 위의 세포에 의해 분비되는 그렐린이라고 불리는 호르몬의 활동을 모방함으로써 작용한다. GDF15나 GFRAL처럼, 그렐린은 식욕을 조절하여 위에서 뇌 한가운데 있는 작은 구획으로 이동하고 식욕을 자극하는 또 다른 호르몬을 활성화시킨다.

아마도 놀랍게도, 그렐린 수치는 다른 건강한 사람들보다 악액질이 있는 사람들에게서 상당히 낮게 나타나지 않는다. 대신에, 그렐린의 기능은 악액질이 있는 사람들에게 손상되는 것으로 보인다. 그래서 아나모렐린은 그렐린 사기꾼처럼 행동함으로써 악액질 환자의 억제된 식욕을 증가시키려 한다.

2010년대에 시행된 일련의 대규모 국제 임상 시험에서, 아나모렐린을 이용한 치료는 진행성 폐암과 악액질의 사람들이 순수 체질량을 적당히 증가시키고 (평균 2파운드) 식욕과 섭취량을 증가시키는 데 도움을 주었다.

그러나 규제적 관점에서 보면 문제가 있었다. 이 임상시험은 아나모렐린을 사용한 치료가 환자의 순수 체질량 개선과 손의 악역 개선이라는 두 가지 주요 측정치 또는 연구 목적을 충족할 수 있는지 여부를 알아내기 위해 설계되었다.

그 약은 1차에는 성공했지만 2차에는 실패했다. 스위스에 본사를 둔 아나모렐린 제조업체인 헬신 사는 처음에 유럽연합에서 악액질을 치료하기 위해 이 약의 승인을 신청했다. 하지만 그곳의 규제 당국은 그 신청을 거부했다. 약물이 손의 악력을 향상시키지 못했으며 순수 체질량의 증가는 환자에게 의미가 없다는 결론을 내렸다. 그 회사가 미국에서 승인을 신청했는지 여부는 불분명하다.

손의 악력을 임상 실험의 연구종점으로 사용하는 것은 힘과 신체 기능의 향상을 위한 대리인 역할을 했던 이전의 악액질 연구로부터 크게 유보된 것이라고 짐머스 박사는 말했다. 그러나 환자들과 함께 일하는 임상의들 사이에서는 손의 악력이 어느 하나에서나 뚜렷한 개선의 척도가 되지 못한다는 데에는 대체로 동의하고 있다.

누군가가 의자에서 일어설 수 있는지 여부와 같은 다른 기능적 측정이 잠재적으로 더 의미 있는 정보를 제공할 수 있다고 로우랜드 박사는 말했다. 하지만 악액질이 사람들의 삶의 질에 미치는 큰 영향을 고려할 때, 그는 연구들이 환자들이 기분이 더 좋아지는지 여부에 근거한 측정을 해야 한다고 믿는다.

그는 "우리는 환자들이 우리에게 말하는 것을 기반으로 [FDA]에서 승인한 여러 가지 보조 치료제를 가지고 있다"고 말했다. 여기에는 메스꺼움/구토, 통증, 호흡곤란 등의 약물이 포함되며, 모두 설문지에 대한 환자의 반응을 바탕으로 임상시험에서 평가되었다.

‘Helsinn’ 제약사는 진행성 폐암과 악액질 환자들을 치료하기 위해 현재 아나모렐린에 대한 두 개의 새로운 대규모 임상 실험을 수행하고 있다. 두 실험 모두에서 주요 종말점은 체중 증가와 거식증 관련 증상의 개선이며, 둘 다 환자가 보고한 바와 같다.

영양과 운동으로 악액질에 도전한다

아나모렐린 시험과 GDF15/GFRAL 표적 약물을 시험하는 시험 외에도, 다른 시험들은 악액질을 치료하기 위한 영양 및/또는 운동의 조합을 시험하고 있다.

MENAC라고 불리는 유일한 대규모 임상시험은 주로 유럽에서 진행되고 있으며, 미국의 몇몇 병원이 참여하고 있다. 임상시험에 참가한 환자들은 암에 대한 표준 치료를 받거나 표준 치료 외에도, 매일 소염제와 함께 가정 운동요법, 영양제, 식이요법 지도를 받고 있다.

Dunne 박사는 걷기 및 저항 훈련의 가정 기반 운동 프로그램이 참가자들의 일상 기능과 삶의 질을 향상시킬 수 있는지 알아보기 위해 비슷하지만 더 작은 실험을 이끌었다. 이 연구의 초기 결과는 2022년 말에나 나올 것이라고 그는 설명했다. 그는 또한 운동 프로그램에 영양 보충제를 첨가한 현재 진행 중인 실험을 이끌고 있다.

진행 중인 여러 임상시험의 결과는 결국 악액질 치료를 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 한편, 임상의와 악액질을 앓고 있는 사람들은 그것을 치료하기 위해 계속해서 최선을 다한다.

한 가지 긍정적인 징후는 종양학자들이 악액질이 환자에게 제기할 수 있는 심각한 문제에 더 잘 적응하고 있는 것으로 보인다고 로이 박사는 말했다.

그는 또한 노스웨스턴 대학교의 루리 종합 암 센터에 소속되어 있다. 로이 박사는 루리에의 더 많은 종양학자들이 그의 ‘AbilityLab’ 프로그램이 제공하는 것에 대해 알게 되면서 점점 더 많은 수의 악액질 환자를 루리에에게 의뢰하고 있다고 덧붙였다.

"나는 사람들이 이 기회를 갖게 되어 흥분하고 있다고 말한다"고 그가 말했다.