뇌종양의 취약성은 새로운 치료법의 문을 열 수 있다

두 개의 새로운 연구는 같은 치료법에 암이 쉽게 받아들이게 만들 수 있는 다른 형태의 뇌종양의 취약성을 밝혀냈다. 뇌종양은 가장 치명적인 암 중 하나인 (신경)교종이다.

한 연구는 어린이들에게 가장 많이 발생하는 확산성 중간선 교종에 초점을 맞췄다. 다른 연구는 성인에게서 발생하는 경향이 있는 IDH1 또는 IDH2 유전자에 돌연변이가 있는 교종에 초점을 맞췄다.

두 연구 모두 유사한 통찰로 이어졌다. 일부 교종은 세포가 DNA의 구성 요소인 피리미딘 뉴클레오타이드라고 불리는 화학물질을 생산하는 방법 중 하나에 의존하게 된다.

디 노보 피리미딘 뉴클레오타이드 합성이라고 불리는 이 과정에 대한 특정 교종 세포의 의존성이 취약점을 만든다. 그리고 새로운 연구는 약물이 교종 환자들의 이익을 위해 이 취약성을 이용할 수 있을 수도 있다는 것을 시사한다.

두 연구에서, BAY 2402234라는 약물이 신경교종의 쥐의 뇌에 침투하여 다른 메커니즘에 의해 종양을 수축시켰다. NCI가 지원하는 연구들의 결과는 8월 18일 Cancer Cell에 발표되었다.

이 연구 결과를 바탕으로, 두 연구팀 모두 확산성 중간선 교종 또는 IDH 돌연변이 교종 환자들을 대상으로 이 약을 테스트하기 위한 임상 시험을 계획하고 있다.

뇌종양을 연구하지만 새로운 연구에서 아무런 역할도 하지 않은 NCI 암 연구센터의 미오아라 라리온 박사는 "이 약은 DNA의 구성 요소 중 하나가 형성되는 것을 막아 암세포가 스스로 분열하거나 회복하는 능력을 떨어뜨리고 세포사망으로 이어진다."고 말했다.

라리온 박사는 "두 개의 매우 다른 뇌종양이 공통의 취약성을 공유한다는 발견은 예상치 못한 것이었고 매우 흥미로웠다"고 말했다. "우리와 다른 사람들은 환자를 치료하기 위해 특정 대사 경로를 표적으로 하는 억제제를 사용할 가능성에 대해 흥분하고 있다."

새로운 치료법의 절실한 필요

교종은 성인들 사이에서 가장 흔한 뇌종양이다. 이 암은 보통 치명적이며, 지난 10년 동안 이 병에 대한 새로운 약물이 승인되지 않았다.

"교종이라는 뇌종양을 위한 새로운 치료법이 절실히 필요하다,"고 IDH 돌연변이를 가진 교종 연구를 수행한 팀의 일원인 다나-파버 암 연구소의 다이아나 시 박사가 말했다.

시 박사와 그녀의 동료들은 IDH 돌연변이 교종 세포의 성장을 늦출 수 있는 수백 개의 화합물을 검사하는 동안 BAY 2402234를 확인했다. 백혈병 환자를 대상으로 실험된 이 약은 피리미딘 합성에 관여하는 DHODH라는 효소의 활동을 차단한다.

마우스 모델을 사용한 실험에서 이 약은 IDH 돌연변이 교종의 성장을 억제했지만 돌연변이가 없는 교종은 억제하지 않았다.

교종 세포에서 IDH 돌연변이는 뉴클레오타이드 수치의 불균형이 있을 때 DNA 손상을 일으킬 수 있다. 이러한 불균형은 피리미딘 합성을 차단하기 때문에 발생한다는 것을 연구진은 발견했다.

그들은 또한 DNA 손상을 감지하고 복구하는 데 관여하는 유전자가 이러한 돌연변이가 없는 교종에서보다 IDH 돌연변이 교종에서 덜 활동적이라는 것을 관찰했다.

"우리는 IDH 돌연변이 교종 환자들이 DHODH를 표적으로 삼는 치료로부터 이익을 얻을 수 있다고 믿는다. 다나-파버의 윌리엄 G. 카에린 박사와 함께 연구를 공동 이끈 UT Southwestern 소속 아동 의료 센터 연구소의 사무엘 맥브라이어 박사가 말했다.

다음 단계로, 연구원들은 BAY 2402234의 개발자인 Broad Institute 및 제약회사 바이엘과 특정 유형의 교종 환자를 대상으로 이 약의 임상 시험을 시작하기로 합의하기 위해 노력하고 있다.

임상시험은 NCI의 교모세포종 치료 네트워크(박스기사 참조)의 후원으로 4급 IDH 돌연변이성 세포종이라는 종류의 성상(교)세포종에 초점을 맞출 예정이다.

새로운 모델의 교종 개발

교종 치료제 개발의 어려움은 약물이 뇌종양에 영향을 미치는 방법을 평가하기 위한 모델의 수가 제한적인데 있다.

피츠버그대 힐만 암센터의 뇌종양 치료를 전문으로 하는 신경외과 전문의 칼릴 압둘라 박사는 "신약이 교종 환자들 대상으로 검사를 하기 전에 평가할 수 있는 좋은 방법이 없다"며 "이것은 이번 연구에서 실질적인 병목현상이 됐다"고 말했다.

이 도전에 대처하기 위해, 그의 실험실은 환자의 종양을 아주 작게 3차원적으로 표현한 수술로 이식된 오르가노이드라는 모델을 개발했다. 이 모델들은 뇌수술 중에 채취한 조직 샘플로부터 파생된 것으로, 원래 종양의 생물학적 특성 중 많은 부분을 유지한다.

새로운 연구에서, BAY 2402234는 돌연변이가 없는 교종에서 생성된 오르가노이드에 비해 IDH 돌연변이 교종에서 생성된 오르가노이드를 우선적으로 죽였다.

"우리가 아는 한, 이것은 신약을 평가하기 위해 낮은 등급의 교종 환자들로부터 개발된 유기체를 사용한 첫 번째 연구였다," 고 압둘라 박사가 말했다. "그리고 결과는 매우 유망했다."

소아 교종 예방에 대한 긴급한 필요

성인의 교종과 마찬가지로 어린이에게 발생하는 교종의 새로운 치료법 개발에는 거의 진전이 없었다. 확산성 중간선 교종의 범주에는 확산성 내인성 교모종이라고 알려진 공격적인 종양이 포함되며, 이는 어린이에게 가장 많이 발생하며 거의 균일하게 치명적이다.

뇌종양 생체검사(생검) 드래곤 마스터 재단의 아만다 해덕은 새로운 발견이 가능할 때마다 모든 환자들로부터 혈액과 종양 샘플을 얻는 것의 중요성을 강조한다고 말했다. "이런 뇌종양은 의사들이 항상 생체검사를 하지 않았을 정도로 민감한 부위에 있다." 그러나 이제 생검 과정이 더 안전하고 암 치료가 더 표적화 됨에 따라 개별 환자들은 치료를 시작하기 전에 생검을 받는 것으로부터 이익을 얻을 수 있을 것이라고 그녀는 덧붙였다. 만약 더 많은 종양 샘플이 연구에 이용 가능하게 된다면, 과학계와 교종 환자들도 혜택을 볼 수 있을 것이다. 수십 년 동안 소아 뇌종양의 진전이 없었던 것은 부분적으로 이러한 종양의 생물학에 대한 연구자들의 제한된 지식에서 비롯되었다고 하스-코간 박사는 지적했다. 소아 뇌종양을 위한 전임상 모델을 개발하려는 노력은 최근 몇 년 동안 확대되고 있다. "연구하기로 선택한 환자들이 이 연구의 기초가 되었다,"고 해덕은 말했다. "나는 우리가 연구를 우선순위로 삼은 가족들에게 항상 빚을 지고 있다고 생각한다."

다나파버 방사선종양학과 의장을 맡고 이 교종들에 대한 새로운 연구를 이끈 다프네 하스-코간 박사는 "수십 년 동안 확산성 중간선 교종 치료에 대한 어떠한 물질도 발전하지 못했다"고 말했다.

"환자의 증상을 완화시키는 유일한 개입은 방사선"이라고 그녀가 말했다. "하지만 방사선은 치유(완치)법이 아니며, 따라서 이 병에 걸린 모든 환자는 죽는다."

하스-코간 박사와 그녀의 동료들은 확산성 정중선 교종의 새로운 치료법을 확인하기 위해 특정 세포의 생존에 필요한 유전자를 밝힐 수 있는 CRISPR 화면을 실시했다. 연구자들은 일부 확산성 중간선 교종의 경우, 새로운 피리미딘 뉴클레오타이드 합성 경로가 필수적인 것으로 보인다고 밝혔다. 이러한 의존성은 피리미딘을 생성하는 데 사용되는 대체 경로가 정상 작동을 멈추기 때문에 발생할 수 있다고 그들은 믿는다.

"우리는 이 메커니즘을 더 잘 이해하고 싶다," 고 하스-코건 박사가 말했다. "이 연구는 잠재적인 치료법을 암시할 수 있는 이러한 종양의 추가적인 취약점을 밝힐 수 있다."

연구원들이 확산성 중간선 교모종의 마우스 모델에서 BAY 2402234라는 약을 테스트했을 때, 그것은 종양을 수축시켰다. 하지만 종양은 결국 다시 자라기 시작했고, 쥐들은 질병으로 죽었다.

이 연구의 공동저자인 다나-파버의 샤미스타 팔 박사는 "이 약은 생쥐의 생존을 연장시켰지만 치유법은 아니다"라고 말했다. 그녀는 많은 암들이 개별 치료에 대한 내성을 발달시키고, 연구원들은 약물 내성을 극복하기 위한 전략을 모색하고 있다고 언급했다.

연구진은 태평양 소아신경암협회를 통해 확산성 정중선 교종 환자를 대상으로 BAY 2402234 검사를 진행할 계획이다. 전 세계 20개 이상의 병원이 포함된 이 단체는 발견 즉시 새로운 약물을 추가할 수 있는 확산성 중간선 교종 환자를 위한 실험을 하고 있다.

강력한 과학적 협업의 구축

교종에 대한 “Cancer Cell”의 연구는 다양한 종류의 암을 연구하는 연구원들 간의 협력의 가치를 강조한다고 교종 세포 연구에서 아무런 역할도 하지 않았던 암 연구를 가속화하는 데 전념하는 비영리 단체인 드래곤 마스터 재단의 아만다 해덕 회장은 말했다.

이러한 연구는 독립적인 조사로 시작되었다. 하지만 몇 년 전, 그 연구팀은 한 과학 회의에서 하스-코간 박사와 카엘린 박사가 뜻하지 않은 재미있는 대화를 한 후 정보를 공유하기 시작하였다.

Cold Spring Harbor Laboratory에서 하루 동안의 프레젠테이션이 끝난 후, 다나-파버 연구소의 동료들은 저녁식사 전에 만났다. 이들이 담소를 나누면서 각 연구자는 병행 연구의 존재를 밝히며, 교종 연구의 개요를 공유하였다.

"그 시점에서, 우리는 힘을 합쳤다," 라고 그녀 팀의 공동 작업이 가속화되었다는 것을 주목한 하스-코간 박사가 말했다. 우선, 카일린 박사와 맥브레이어는 이미 BAY 2402234를 IDH 돌연변이 교종의 잠재적 치료제로 확인했고, 하스-코건 박사는 그 약물에 대해 알지 못했다.

마찬가지로 중요한 것은, 맥브레이어 박사의 팀은 대사 경로에 대한 연구를 설계하고 결과를 해석하는 전문 지식을 가지고 있었다는 것이다. "그들은 많은 줌 통화를 통해 우리와 이 지식을 공유했다," 고 하스-코건 박사가 말했다.

마찬가지로, 맥브레이어 박사는 그의 팀이 "두 뇌종양의 하위 집합으로부터 증거를 확증"하는 것을 통해 이익을 얻었다고 말했다. 지금 희망은 교종 환자들도 언젠가는 혜택을 볼 수 있기를 바란다.

"다행히도, 이 연구원들은 서로를 알아보았고 서로의 연구를 보완할 수 있었다,"라고 해덕 회장은 말했다. "이것은 정확히 환자들에게 가장 이익이 되는 종류의 협력이며, 우리는 이러한 유형의 작업을 장려하고 보상해야 한다."

NCI의 교모세포종 치료 네트워크로부터의 지원 NCI의 교모세포종 치료 네트워크(GTN)는 IDH 돌연변이 교종에 대한 BAY 2402234의 임상시험을 지원하고 있다. 2021년 출범한 이 네트워크는 임상시험에서 시험 준비가 된 성인 교모세포종을 위한 새로운 치료제 개발을 지원한다. 교모세포종 치료 네트워크(GTN) 지원 시험에서 테스트된 약물은 특정 기준을 충족해야 한다. 이 치료법은 실험실에서 엄격한 연구를 거쳐야 하고, 혈액-뇌 장벽을 넘을 가능성이 높으며, 성인 교모세포종에 대한 검사를 아직 받지 않았다. BAY 2402234는 이러한 기준을 충족한다. NCI의 ‘개발 치료 프로그램’의 수잔 포리 박사는 "BAY 2402234에 대한 임상 전 연구종 연구에 도움이 될 수 있는 정보도 수집할 예정이다.는 매우 강력했으며 IDH 돌연변이가 없는 교종이 약물에 반응할 가능성이 낮다는 것을 입증했다"고 말했다. "이것은 최고의 정밀 의학이다." 브리검 여성병원의 트레이시 배첼러 의학박사가 이끄는 이번 임상시험은 향후 교종 연구에 도움이 될 수 있는 정보도 수집할 예정이다. NCI의 번역 연구 프로그램의 리아 허바드 박사는 "교모세포종 치료 네트워크(GTN)가 지원하는 모든 임상시험에서 성인 교모세포종의 생물학 및 이러한 종양이 GTN 내에서 평가된 약물과 어떻게 상호작용하는지 더 많이 배울 것으로 기대한다."고 말했다.