대기 오염이 어떻게 비흡연자에게 폐암을 일으키나

영국 런던에 있는 프랜시스 크릭 연구소의 찰스 스완튼 박사팀이 최근 연구에서 담배를 피워본 적이 없는 사람들에게서 대기 오염이 폐암을 일으키는 메커니즘을 알아냈다고 밝혔다.

연구 결과는 암 발병 돌연변이가 나이가 들면서 절대 비흡연자에게 발생할 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 돌연변이와 대기 오염이 결합되면 이런 집단(절대 비흡연자)에게 폐암을 일으키기 위해 함께 작용할 수 있다.

구체적으로, 연구원들은 대기 오염이 EGFR(상피세포 성장인자 수용체) 돌연변이를 가진 세포의 변화를 촉진시켜 암 줄기세포와 같은 상태로 만든다는 것을 발견했다. 대기 오염은 EGFR 돌연변이를 가진 세포의 확장을 촉진하는 인터류킨-1β(IL-1β)를 방출하는 대식세포의 모집을 촉진한다.

이 연구결과는 영국 런던에 있는 프랜시스 크릭 연구소의 찰스 스완튼 박사가 2022년 유럽 종양학회 정기 총회에서 발표했다.

스완턴 박사와 동료들은 먼저 영국 바이오 은행에서 447,932명의 샘플을 분석하여 암 위험과 2.5 마이크로미터 이하(PM2.5)의 다양한 미세 먼지 농도 사이의 연관성을 확인했다.

연구진은 PM2.5(2.5 마이크로미터 이하의 미세 먼지)의 농도가 높을수록 소장암과 항문/항문관 암, 후두암, 입술/구강/인두암, 폐암은 물론, 흉막 중피종 및 교모세포종의 암 발병 위험이 높다는 것을 발견했다.

연구원들은 또한 증가하는 PM2.5 농도가 영국과 한국, 대만 그리고 국제적으로 EGFR 변이 폐암 발병률과 유의하게 관련이 있다는 것을 발견했다.

이것을 더 조사하기 위해, 연구원들은 쥐 모델을 사용했다. 연구팀은 쥐에게 EGFR(상피세포 정장인자 수용체) 또는 KRAS 돌연변이를 유도하고 쥐를 PM2.5 또는 대조군에 노출시켰다. PM2.5에 노출된 생쥐는 돌연변이 유형에 관계없이 종양의 수 혹은 선종에서 암으로 전이 과정에 동일한 용량 의존적 증가가 있었다.

이는 PM2.5와 폐암 사이의 연관성이 기본적인 운전자 돌연변이와는 무관하다는 것을 시사한다고 스완턴 박사는 말했다.

연구자들은 이 발견을 더 조사하기 위해 EGFR 돌연변이 폐암의 기원 세포 중 하나로 여겨지는 폐포형 2(AT2) 세포를 조사했다. 쥐에 대한 추가 실험은 오염이 더 많은 AT2 세포를 생성한다는 것을 밝혀냈다.

그러나 오염이 줄기세포나 조직의 전구 상태(암이 되기 직전 상태)를 향상시키는지 여부는 불분명했다.

그래서 연구원들은 쥐의 상피세포의 조직줄기를 연구했다. 연구팀은 EGFR 돌연변이 상피세포를 EGFR 야생형 세포와 비교하고 오염 노출의 영향을 평가했다.

이 실험은 대기 오염만이나 EGFR 돌연변이만으로는 줄기세포 상태를 증가시키기에 충분하지 않다는 것을 밝혔다. 둘 다가 필요했다.

어떻게 이런 일이 일어나는지 조사하기 위해, 연구원들은 ‘COPA 실험’의 데이터를 분석했다. 이 연구에서 건강한 비흡연자는 2시간 동안 PM2.5에 노출되거나 2시간 동안 여과된 맑은 공기에 노출시켰다.

연구진은 COPA 실험 환자의 PM2.5에 대한 전사 반응과 쥐 모델의 반응을 비교하여 흔한 사이토카인을 찾았다. IL-1β(인터류킨-1β)는 두 종 모두에서 증가되었다.

IL-1β는 AT2 전구 상태를 유도하는 것으로 알려져 있으며, 연구자들은 대기 오염이 폐 상피와 폐포의 대식세포에서 IL-1β 발현을 유도한다는 것을 발견했다. 연구자들은 또한 IL-1β가 줄기세포 전구물질 분석에서 PM2.5를 흉내 낼 수 있고 오염물질의 필요성을 극복할 수 있다는 것을 발견했다.

스완턴 박사는 "그럼, 분명히 IL-1β는 명백한 증거처럼 보인다"고 말했다.

이 이론을 실험하기 위해 연구자들은 2.5 마이크로미터 이하의 미세 먼지(PM2.5)에 노출되는 동안 생쥐를 항IL-1β 항체로 치료했다. 스완턴 박사는 PM2.5에 노출된 EGFR 돌연변이를 가진 쥐에서 항IL-1β 항체가 종양 성장을 완전히 폐기했다고 말했다.

이는 항IL1β항체인 카나키누맙으로 치료받은 환자의 폐암 발생률이 감소했다는 CANTOS 실험 결과와 일치한다.

마지막으로 스완턴 박사와 동료들은 절대 비흡연자의 건강한 폐 조직을 분석한 결과 샘플의 15%가 EGFR 활성화 돌연변이(exon 18~21)와 샘플의 53%가 KRAS 활성화 돌연변이(exon 2~3)를 포함하고 있는 것으로 나타났다.

"우리는 EGFR과 KRAS의 운전자 돌연변이가 실제로 정상적인 폐 조직에 존재하고 노화의 결과일 가능성이 높다는 것을 발견했다"라고 스완턴 박사는 성명서에서 설명했다.

“우리의 연구에서, 이러한 돌연변이는 실험실 모델에서 암만 약간 강화시켰다. 그러나 이러한 돌연변이를 가진 폐 세포가 대기오염물질에 노출되었을 때, 이러한 돌연변이를 가진 폐 세포가 오염물질에 노출되지 않았을 때보다 더 많은 암이 더 빨리 발생하는 것을 보았고, 이는 대기 오염이 운전자 유전자 돌연변이를 가진 세포에서 폐암의 시작을 촉진한다는 것을 시사한다. 다음 단계는 돌연변이를 가진 일부 폐 세포가 오염물질에 노출되면 암세포가 되는 반면 다른 세포는 그렇지 않은 이유를 알아내는 것이다.”