디뉴턱시맙은 고위험 신경아세포종 어린이의 생명을 연장시킨다

고위험 신경아세포종을 앓고 있는 1,200명가량의 어린이들을 대상으로 한 임상 실험에서, 연구원들은 면역요법 약물인 디뉴턱시맙(상표명 : 유니턱신)이 어린이들의 생명 연장에 도움이 될 수 있다는 것을 확인했다.

두 개의 면역 증강 화합물에 아이소트레티노인과 함께 투여한 디뉴턱시맙으로 치료한 지 5년이 지났지만, 연구에 참여한 어린이의 72%는 여전히 살아 있었고 61%는 암이 재발했거나 종양이 커졌다는 증거가 없었다.

그 연구 결과는 7월 15일 임상 종양학 저널(the Journal of Clinical Oncology)에 발표되었다.

이 발견은 처음에 아이소트레티노인 단독 치료 후 임상시험을 연장하여 디뉴턱시맙 및 두 가지의 면역 증강 화합물과 함께 비교한 후 알게 되었다.

1차 시험에서는 디뉴턱시맙의 조합으로 2년이 지나도 병이 재발한 흔적이 없는 환자가 크게 늘고 환자의 수명(전체 생존율)이 개선되는 것으로 나타났다. 2015년, 미국 식품의약국은 고위험 신경아세포종의 어린이 치료용으로 디뉴턱시맙을 승인했다.

일단 디뉴턱시맙의 생존 이점이 명백해지면서, 어린이들이 연구에 계속 등록했음에도 불구하고, 모든 새로운 참여자들은 디뉴턱시맙으로 치료를 받았다.

국립암연구소(NCI)가 후원하는 ‘소아 종양학 그룹’에서 진행한 이번 연구를 이끈 샌디에이고 소재, 캘리포니아 대학의 앨리스 유 박사는 "이러한 참가자들의 생존 결과는 초기 연구에서 보여준 디뉴턱시맙의 효능을 확인시켜 준다"고 말했다.

NCI의 암 치료 및 평가 프로그램의 소아 고형 종양 치료 책임자인 니타 세이벨 박사는 이렇게 많은 수의 환자에서 장기간에 걸친 데이터가 디뉴턱시맙의 효과에 대한 중요한 확인을 해준다고 말했다. 하지만 세이벨 박사는 특히 이 약의 잠재력을 극대화함으로써 디뉴턱시맙으로 이러한 초기 성공을 기반으로 하는 지속적이고 계획된 연구에 기대가 크다고 말했다.

"나는 우리가 고위험 신경아세포종의 어린이들의 치료에 더 많은 개선을 할 수 있기를 희망한다"고 그녀가 말했다.

시카고 대학의 소아암 전문의이자 연구팀의 일원인 애미 데사이 박사도 동의했다. "디뉴턱시맙은 신경아세포종 환자들을 치료하는 방법을 변화시켰다. 어떻게 하면 디뉴턱시맙의 효능을 더욱 높일 수 있고, 치료의 다른 부분에 어떻게 사용될 수 있을까?"라고 데사이 박사는 말했다.

디뉴턱시맙의 영향에 대한 더 나은 이해

신경아세포종은 미성숙한 신경세포의 소아암이다. 미국에서는 매년 800명의 어린이들만이 진단을 받는데, 주로 유아와 5세 미만이다. 이 질병은 원래 위치에서 퍼진 것처럼 공격성을 나타내는 특정한 특징을 가지고 있을 때 고 위험성 질병이라고 불린다. 매년 진단받은 아이들의 약 절반이 고위험 질병의 진단을 받고 있다.

고 위험성 신경아세포종의 어린이들은 일반적으로 세 단계를 포함하는 집중적인 치료 과정을 거친다.

▶ 유도요법으로 알려진 초기 단계에서, 어린이들은 화학 요법으로 치료를 받고 때로는 원발성 종양을 제거하는 수술로 치료한다.

▶ 강화(혹은 공고화)요법이라고 불리는 두 번째 단계는 고용량 화학 요법과 자가 줄기세포 이식을 포함하며, 그 다음 방사선 치료가 포함된다.

▶ 세 번째 단계, 즉 강화요법 후라고 알려진 아이소트레티노인은 일반적으로 남아있는 암세포를 파괴하고 질병이 재발하는 것을 막기 위해 6개의 주기로 투여되었다.

2009년에 종료된 1차 실험에서 고위험 신경아세포종을 가진 200명 이상의 어린이들이 무작위로 아이소트레티노인 또는 아이소트레티노인+디뉴턱시맙 및 면역계 증강제 IL-2 및 GM-CSF를 함께 투여 받았다.

2년 후, 아이소트레티노인만을 투여 받은 어린이의 75%가 생존한 반면에, 이에 비해, 디뉴턱시맙 조합과 아이소트레티노인을 투여받은 어린이의 86%가 생존하고 있었다. 마찬가지로, 아이소트레티노인만으로 치료한 어린이들의 46%가 재발이나 종양의 성장이 멈춘데 비해, 디뉴턱시맙 조합으로 치료한 어린이의 66%가 그러했다.

새로운 참가자가 계속 등록되었지만, 이러한 고무적인 결과 때문에 연구의 무작위화는 2009년에 중단되었고, 연구원들은 디뉴턱시맙에 대한 FDA 승인을 신청했다. 연구팀이 디뉴턱시맙 부문에 환자를 계속 등록함으로서 치료제가 생존에 미치는 영향을 더욱 잘 평가하게 되었고 훨씬 더 많은 환자 그룹에서 디뉴턱시맙의 부작용을 더 잘 이해할 수 있었다.

연구를 계속 열어두고 ‘강화치료 후’의 치료의 일환으로 모든 환자에게 디뉴턱시맙을 투여하는 것 또한 "환자들이 승인 작업 중인 약물에 접근할 수 있게 했다"고 유 박사는 말했다.

세이벨 박사는 NCI가 디뉴턱시맙을 제조하고 이를 실험에 사용할 수 있도록 하는 데 "큰 역할을 했다"고 지적했다. 유 박사도 동의하였다. NCI는 이 약이 승인되자 유나이티드 테라피틱스 사로 제조 사업을 전환했고, 이 회사는 이 약을 상용화했다.

초기 성공의 기반 위에 구축

이 연구의 비 무작위화 부분은 고위험 신경아세포종의 어린이들을 대상으로 한 지금까지 가장 큰 실험으로 1,183명의 어린이들이 포함되었다. 대부분의 환자들은 6주기의 치료를 모두 마쳤으며, 그 중 5주기는 정맥주사로 투여되는 디뉴턱시맙이 포함된다.

5년이 지난 후에도, 대다수는 여전히 살아 있었고 무사건 생존으로 알려진 종양의 성장이나 재발이 없었고, 암이 많이 진행된 18개월 이상 환자(4기)의 하위 집합에서도 종양 성장이나 재발이 없었다.

치료 후 시간	(재발이나 종양의 성장이 없는)무사건 생존	전체 생존
2년	69%	84%
5년	61%	72%
	57% (4기인 18개월 이상의 어린이)	71% (4기인 18개월 이상의 어린이)

연구에 참여한 아이들의 12%가 탠덤 이식(2회 연속 자가 이식)을 받았는데, 이것은 환자가 한 개 대신에 두 개의 줄기세포 이식을 받는 새로운 시술이다. 비록 탠덤 이식이 단일 이식보다 더 나은 결과를 보였고 표준 치료법이 되었지만, 이 연구에서 탠덤 이식을 받은 것은 종양이 자라거나 재발하지 않는 환자의 수명개선을 하지 못하는 것으로 나타났다.

디뉴턱시맙 조합은 여러 가지 심각한 부작용을 보였으며, 통증이 가장 흔하다. 알레르기 반응과 모세혈관 누출 증후군, 발열, 저혈압을 포함한 일부 심각한 부작용은 IL-2를 포함한 치료 주기 동안 더 자주 나타났다.

데사이 박사는 비 무작위화 연구가 진행된 이후, 독성이 강한 IL-2는 더 이상 디뉴턱시맙을 사용한 ‘강화요법 후’ 치료의 일부로 사용되지 않고 있다고 지적했다. 유럽에서 수행된 연구에서 IL-2가 결과를 개선하지 못하면서 부작용이 더해진 것과 후속 실험의 예비 데이터가 유사한 결과를 보인 후에 이러한 전환이 이루어졌다.

무작위 연구보다 등록 자격 요건이 엄격하지 않음에도 불구하고 비 무작위 연구는 유사한 생존율과 부작용을 보여 초기 연구의 성공을 확인했다고 데사이 박사는 지적했다.

디뉴턱시맙에 대한 다음 조치

디뉴턱시맙의 효율성에도 불구하고, 이 연구에서 40%의 환자들이 5년 이내에 암이 여전히 재발했다고 유 박사는 말했다. 그녀는 "치료와 관련된 심각한 부작용을 고려할 때 [디뉴턱시맙 조합으로] 더 많은 혜택을 볼 수 있는 환자를 찾아내기 위해 우리가 무엇을 할 수 있을까?"라고 반문했다.

그 문제를 해결하기 위한 집중적인 연구의 한 분야는 바이오마커를 찾는 것이다. 현재 연구에서, 연구원들은 그 치료로 가장 많은 이득을 얻을 수 있는 환자들을 식별할 수 있는 가능성을 보여주는 몇 가지 바이오마커(생체지표)를 발견했다. 이러한 바이오마커와 다른 바이오마커의 역할을 더 잘 이해하기 위한 연구가 진행 중이라고 유 박사는 말했다.

다른 연구들은 디뉴턱시맙이 화학요법과 함께 유도요법의 일부로 투여될 수 있는지를 조사하고 있다. 소규모의 시험 연구는 이미 완료되었으며, 유도요법의 일환으로 디뉴턱시맙을 테스트하기 위한 3단계 시험이 계획 중이다. 세이벨 박사는 "만약 이 연구가 디뉴턱시맘을 사용하는 것이 생존에 도움이 된다는 것을 보여준다면, 다음 단계는 우리가 줄기세포 이식을 없앨 수 있는지를 보는 것일 수 있다"고 말했다.