췌장암의 치료에서 공략할 약점은 비정상적인 콜라겐일 수 있다

조직에서 구조를 만드는 콜라겐이라는 단백질은 피부에서 뼈에 이르기까지 인체의 거의 모든 곳에서 발견된다. 췌장암 세포는 암세포에 기형 콜라겐을 만들 수 있다는 새로운 연구 결과가 나왔다.

그리고 이 비정상적인 콜라겐은 암을 촉진하는 부가적인 기능을 가지고 있는 것으로 보인다. 생쥐를 대상으로 한 실험에서 비정상적인 콜라겐의 생산이나 효과를 차단하면 췌장암 치료가 더 효과적이었다.

NCI가 지원한 연구에서 연구팀은 비정상적인 콜라겐이 췌장암 세포의 활동을 증가시켜 종양 성장과 생존을 증가시킨다는 것을 발견했다.

하지만 그 연구팀이 쥐의 암세포가 비정상적인 콜라겐을 생성하는 것을 막았을 때, 모든 것이 바뀌었다. 아마도 가장 중요한 것은 암과 싸우는 면역세포가 종양으로 이동하기 시작했다는 것이다. 그리고 연구원들이 일반적으로 사용되는 면역요법 약물로 쥐들을 치료했을 때, 쥐들의 종양은 극적으로 줄어들었다. 면역 치료제는 비정상적인 콜라겐을 가진 쥐들에게 최소한의 효과를 보였다.

이 연구 결과는 텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터의 라구 칼루리 박사 및 그의 동료들에 의해 8월 8일 Cancer Cell에 발표되었다.

"콜라겐이 암세포 주위에 존재할 때, 그것은 면역 세포가 암세포를 인식하거나 암세포에 도달할 수 없도록 하는 은폐장치 같은 역할을 한다. 그래서 그것들은 면역 체계에게는 거의 보이지 않는다. 하지만 이 콜라겐이 제거되면 면역 세포는 그들을 보고 죽일 수 있다" 고 칼루리 박사가 말했다.

이 비정상적인 콜라겐은 암세포에서만 생성되기 때문에 잠재적으로 유망한 치료 표적이 된다고 그는 설명했다.

"이것은 모든 사람들이 찾고 싶어 하는 것이다. 바로 암세포에 특유한 비정상적인 단백질" 이라고 이번 연구에 참여하지 않은 NCI의 암 생물학 부서의 그레이그 올트 박사가 말했다.

이 비정상적인 콜라겐을 표적으로 하는 어떤 잠재적인 전략도 임상 실험으로부터 몇 년 후가 될 것이라고 올트 박사는 경고했다. 그러나 이러한 초기 결과는 그러한 접근 방식이 중요한 가능성을 갖고 있을 수 있음을 시사한다.

콜라겐마다 나름의 특징이 있고 기능도 다르다

췌장암은 일반적으로 사용되는 치료법에 내성이 있는 것으로 악명 높다. 다른 장애물들 중에서, 췌장 종양은 기질세포와 콜라겐을 포함하여 그들이 생산하는 분자로 가득 차게 된다. "때때로, 암 세포는 실제로 췌장 종양에 있는 세포의 소수"라고 올트 박사는 설명했다.

정상적인 조직은 콜라겐에 의존하여 많은 기능을 수행한다. α1과 α2라고 불리는 사슬들로 구성된 가지 모양의 섬유질 구조를 가진 단백질은 조직에 힘과 유연성을 제공한다.

"이것은 인체에 가장 풍부한 단백질이다. 그것은 우리의 뼈와 인대, 그리고 연골에 있다. 그것은 어디에나 분포한다" 고 칼루리 박사가 말했다.

콜라겐은 보통 섬유아세포라고 불리는 세포에 의해 생성된다. 생쥐를 이용한 칼루리 박사와 그의 팀의 과거 연구는 정상적인 콜라겐의 존재가 실제로 췌장암의 성장을 억제하는 데 도움을 줄 수 있다는 것을 발견했다.

그러나 다른 연구는 췌장암 세포가 그들 자신의 콜라겐을 생산할 수 있다고 제안했다. 이 콜라겐이 다른지, 그리고 그것이 종양의 생존과 성장에 도움이 되는지는 잘 이해되지 않았다.

칼루리 박사와 그의 동료들이 연구에 사용된 인간 암 세포 주의 분자 구성을 포착한 데이터베이스를 검토했을 때, 그들은 췌장암 세포가 생산한 콜라겐이 다른 구조를 가지고 있다는 것을 알아챘다. 이종 삼랑체(헤테로트라이머)라고 불리는 두 개의 α1 사슬과 한 개의 α2 사슬이 아닌, α1 사슬만을 포함하고 있어서 단랑체(호모트라이머)라고 불리는 비정상적인 구조를 만들어냈다.

이 비정상적인 콜라겐은 암세포의 유전자 변화(돌연변이)의 결과인 것으로 보이지 않았다. 대신, 콜라겐 생성을 담당하는 유전자가 메틸화라고 불리는 과정을 통해 발현되는 방법의 차이에 의해 생산되었다. 후성유전적 변화로 알려진 이 작용은 일반적으로 α2 사슬을 생성하는 유전자를 꺼벼렸다.

연구자들이 췌장 종양을 발병시키도록 조작된 쥐를 관찰했을 때, 그들은 비정상적인 콜라겐이 종양 성장을 억제하기보다는 촉진하는 것으로 보인다는 것을 발견했다.

연구원들이 비정상적인 콜라겐을 생성할 수 없는 췌장암을 발병시키도록 쥐를 조작했을 때, 종양은 더 느리게 성장했고 쥐들은 더 오래 살았다. 그들의 종양은 또한 섬유아세포에 의해 일반적으로 생성되는 종양 억제 콜라겐을 더 많이 가지고 있었다.

비정상 콜라겐이 부족한 생쥐에서 분리돼 실험실에서 자란 암세포는 여전히 비정상 콜라겐을 생성할 수 있는 암세포보다 분열이 느리고 췌장암의 표준 치료제인 화학요법제 젬시타빈(젬자르)에 더 민감하게 반응했다. 비정상적인 콜라겐이 없는 세포는 다른 쥐에게 이식했을 때 종양을 형성하는 데 더 느렸다.

종양에서 은폐용 망토를 벗기기

비정상적인 콜라겐은 어떻게 종양 성장을 촉진하는가? 쥐에서 분리된 췌장암 세포에 대한 추가 연구는 단랑체(호모트리머)가 세포 성장을 폭주시킬 수 있는 의사소통 경로를 어떻게든 촉진하고 있다는 것을 발견했다. 반면 정상적인 콜라겐은 이 경로를 억제했다.

연구원들은 그리고 나서 췌장암 세포의 표면에 있는 α3β1 인테그린이라고 불리는 수용체에 초점을 맞췄는데, 이 수용체는 비정상적인 콜라겐과 결합했을 때 이 신호 경로를 켜고 있는 것처럼 보였다. 연구원들이 췌장암 세포에 있는 이 수용체를 폐쇄했을 때, 세포들은 성장하거나 분열하는 것을 멈췄고, 심지어 여전히 비정상적인 콜라겐을 생성하는 세포들도 마찬가지였다.

연구팀이 췌장암 환자 130명을 대상으로 채취한 종양 샘플에서 α3β1 인테그린을 찾아봤을 때 거의 모두가 수용체를 다량 발현하는 것을 발견했다.

수용체 수준이 가장 높은 종양 샘플은 수용체 수준이 비례적으로 낮은 종양보다 T 세포라고 불리는 면역 세포가 적었다. 그리고 가장 높은 수준의 수용체를 함유한 종양을 가진 사람들은 더 빨리 죽었다.

생쥐로 돌아가서, 비정상적인 콜라겐이 부족하도록 조작된 췌장 종양에서 몇 가지 좋은 일이 일어나는 것처럼 보였다. 무엇보다도, 그것은 종양 조직에 사는 미생물들과 바이러스들인 종양의 마이크로바이옴(미생물 군)을 변화시켰다.

몸 깊숙한 곳에 있는 종양에 상주하는 미생물이 있다는 사실은 암 생물학에서 비교적 최근의 발견이라고 올트 박사는 설명했다.

"박테리아는 주로 입이나 결장과 같이 '열린' 곳에서 발견되었다고 생각되었다."라고 올트 박사는 말했다. "그리고 사람들은 췌장과 같은 조직 안에 이런 박테리아가 다 들어 있지 않다고 생각했다. 하지만 알고 보니 그들은 도처에 있었다."

비정상적인 콜라겐이 부족하도록 조작된 쥐의 종양에서, 종양에 살았던 박테리아의 수는 조작되지 않은 쥐에서 발견된 박테리아의 수와 비교하여 달라졌다. 이러한 미생물 변화는 종양에 T세포와 같은 면역세포가 더 많이 존재하는 것과 관련이 있다.

하지만 종양에서 면역세포의 변화와 연관된 것은 박테리아뿐만이 아니었다. 그들은 비정상적인 콜라겐을 차단함으로써 면역세포를 직접적으로 방해하는 암세포의 신호를 차단하여 T세포가 이제는 더 친근한 종양 미세 환경으로 넘쳐나게 한다는 것을 보여주었다.

그 결과 비정상적인 콜라겐을 생성하지 못한 종양이 있는 쥐는 면역요법의 일종인 면역체크포인트 억제제로 치료했을 때 단랑체(호모트리머)를 생성할 수 있는 종양이 있는 쥐보다 수명이 더 길었다.

잠재적 취약성을 활용(제어)하기

"이 단랑체(호모트라이머)를 만드는 것은 암세포의 여정에서 매우 이른 사건일 수 있다" 고 칼루리 박사가 말했다. 그는 "그러나 (이 일이 어떻게 발생하는지에 대해) 흩어져 있는 점을 연결하기 위해 더 많은 연구가 필요하다"고 덧붙였다.

그는 "거의 모든 췌장종양에 존재하는 KRAS라는 암 유발 유전자의 돌연변이가 정상적인 α2 콜라겐 사슬 생산을 초기에 중단시키는 원인이 될 수 있지만, 이런 경우인지 규명하기 위한 추가 연구가 필요하다"고 설명했다.

이 비정상적인 콜라겐의 축적을 초래하는 초기 사건과는 상관없이, 칼루리 박사와 그의 팀은 그것이 사람들에게 새로운 암 치료의 표적이 될 수 있는지를 지금 살펴보고 있다. 그들이 연구하고 있는 한 가지 전략은 콜라겐 호모트리머가 있는 곳에서도 비정상적인 성장 신호를 잠재적으로 차단할 수 있는 α3β1 인테그린(세포와 세포외 기질을 연결시켜주는 물질)을 차단할 수 있는 약물을 개발하는 것이다.

이러한 전략을 다른 치료법과 결합하는 것은 잠재력이 있다고 올트 박사는 설명했다. 그녀는 비정상적인 콜라겐의 활동을 차단하면 암세포가 죽지 않을 수 있지만 화학요법이나 면역요법에 더 민감해질 수 있다고 설명했다.

연구원들은 또한 비정상적인 콜라겐에 결합할 수 있는 CAR T 세포를 개발하려고 한다. 이 콜라겐은 암세포와 암세포 주변에서만 발견되기 때문에, "이런 T세포는 다른 곳이 아닌 암세포로 향할 수 있다"고 칼루리 박사는 설명했다.

그는 "이 콜라겐이 췌장암에만 있는 것인지, 아니면 다른 암에서도 발견되는 것인지도 알고 싶다"고 덧붙였다. 그의 연구소의 초기 결과는 호모토라이머가 폐와 대장, 두경부 암세포에서도 발견될 수 있다는 것을 암시하며, 그러한 접근법으로 표적이 될 수 있는 암 유형의 잠재적 풀을 확장한다고 그는 설명했다.

그는 "그러나 이 콜라겐이 얼마나 널리 퍼졌는지 이해하기 위해서는 여전히 더 많은 연구가 필요하다"고 말했다.