암 치료 전략으로 부상하는 ‘염증’을 표적으로 삼기

1863년, 한 독일 병리학자가 암 조직의 백혈구를 관찰하였다. 백혈구는 신체의 염증반응의 일부로, 병원균과 같은 침입자와 싸우고 손상된 조직을 치료하기 위해 활성화된다.

그의 관찰에 기초하여, 병리학자인 루돌프 버초는 암의 기원에 대한 새로운 가설을 제시했다. 그는 일부 종양은 만성 염증이 있는 부위, 즉 더 이상 필요하지 않은 후에도 염증이 지속되는 부위에서 시작될 수 있다고 제안했다.

그의 기본적인 아이디어는 오랜 기간의 검증을 이겨냈다. 자궁경부나 결장과 같은 신체의 특정 부위의 만성 염증은 그 기관들에서 암의 위험을 증가시킬 수 있다.

그러나 버초의 관찰은 여전히 인용되고 있는 암과 염증에 대한 이야기의 시작에 불과하다.

오늘날, 염증은 암의 특징으로 여겨진다. 연구자들은 몸 안의 질병의 확산과 치료에 대한 종양의 내성을 포함하여 암의 많은 측면에서 염증의 잠재적인 역할을 탐구한다.

앞으로 몇 년 동안, 연구원들은 암 환자들이 종양 주변의 염증을 표적으로 하는 치료법으로부터 혜택을 받을 수 있는지에 대해 더 많은 것을 알기를 희망한다. 몇몇 초기 연구들은 유망한 결과를 낳았다.

"암과 염증 사이의 다양하고 많은 연관성은 모두 치료법을 개발할 수 있는 기회를 제공한다"고 염증의 메커니즘을 연구하는 샌디에이고 소재 캘리포니아 대학의 마이클 카린 박사가 말했다.

비록 잠재적인 치료법에 대한 많은 연구가 초기 단계에 있지만, 카린 박사는 "암과 관련된 염증을 억제하는 전략이 언젠가는 현대 암 치료의 주체가 될 것"이라고 예측했다.

암과 염증 사이의 복잡한 관계

염증화 과정은 손상된 조직이 히스타민과 프로스타글란딘을 포함한 특정 화학물질을 방출할 때 시작된다. 이에 대응하여 백혈구는 손상된 조직으로 이동하여 세포를 분열시키고 성장시켜 조직을 재건하는 물질을 생산한다. 상처가 아물면 염증화 과정이 끝난다.

하지만 잘못된 시기에 염증이 생기거나 만성화되면 문제가 생길 수 있다. 많은 연구자들은 염증을 양날의 검으로 묘사한다.

"한편으로는 면역체계가 끊임없이 경계하면서 병원균과 같은 외부 침입자를 감시하고 있다"고 NCI 암 연구 센터의 실험 병리학 연구소의 스테펀 휴잇 박사가 말했다. "하지만 다른 한편으로는, 효과적으로 통제되지 않는 염증은 잠재적으로 암의 발병과 성장에 기여할 수 있다."

어떤 경우에는 종양 세포가 염증 환경을 이용하여 종양과 싸우는 면역 세포를 실제로 배제할 수 있다.

면역체계는 또한 몸 내부로부터의 위협, 즉 종양에 대해 경계 태세를 갖추고 있다. "과학자들은 면역 체계가 밖으로 나가 종양 세포를 죽이고 있기 때문에 우리 몸에 우리가 결코 알지 못하는 종양 세포가 있을 수 있다는 것을 관찰했다"고 휴잇 박사는 말했다.

게다가, 면역 요법과 같은 암 치료법은 병원균과 싸우는 데 사용되는 염증화 과정 중 일부를 활성화시킴으로써 암세포를 죽일 수도 있다. 그래서 연구자들은 염증과 면역요법 사이의 상호 작용을 연구해 왔다고 카린 박사는 말했다.

간단히 말해서, 염증이 종양을 촉진하고 제한할 수 있다는 증거가 있다. 지난 10년 동안, 연구원들은 이 지식을 항 염증제를 포함한 암의 새로운 치료법을 탐구하기 위해 사용해 왔다.

최근 소규모 임상시험이 이 접근법의 잠재적 가치를 입증했다. 연구진은 유방암 환자 24명을 유방 근처 조직으로 퍼졌지만 신체의 다른 부위로 퍼지지 않거나(국소 진행), 신체의 다른 부위로 전이된 유방암 환자 24명을 등록했다.

그 환자들은 화학 요법과 염증에 관여하는 분자, 일산화질소의 생성을 막는 L-NMMA라고 불리는 소염제를 투여 받았다.

치료요법은 연구 대상 환자의 약 절반에서 종양을 수축시켰다. (사료에 따르면, 연구진은 환자의 약 3분의 1이 화학요법에만 반응했을 것으로 추정했다.) 국소적으로 진행된 유방암 환자 3명은 치료 후 암의 모든 징후가 사라졌다.

휴스턴 감리교 병원 닐 암 센터의 책임자인 제니 창 박사는 "우리는 우리가 반응할 것으로 예상하지 못했던 환자들에서 주목할 만한 반응을 보았다"고 말했다.

그녀의 연구는 암에 걸린 환자들에게 L-NMMA를 테스트한 첫 번째 연구였다. 소염제가 몸에서 어떻게 작용하는지에 대해 더 배우기 위해, 연구원들은 종양(종양의 미세 환경)을 둘러싼 세포와 분자, 그리고 다른 구조들을 연구했다.

그들의 발견은 일산화질소의 생산을 방해함으로써 그 약이 종양 주변의 염증을 줄이는데 도움을 주었다는 것을 시사했다. 이를 통해 종양 표적 면역세포가 종양을 침투해 암세포를 죽이는 것이 가능해진 것으로 보인다고 연구진은 전했다.

"일부 화학요법에 내성이 있는 유방암에서, 염증은 종양 주변의 요새와 같다"고 장 박사는 말했다. "미소 환경은 면역 세포가 침투하는 것을 불가능하게 만드는 염증성 단백질을 분비한다."

그러나 L-NMMA는 다른 치료 옵션에 반응하지 않는 환자들 사이에서도 그러한 장벽을 무너뜨리는 것으로 보인다고 그녀는 덧붙였다.

장 박사와 그녀의 동료들은 더 많은 환자들에게 그 약을 테스트하기 위해 NCI가 지원하는 3상 임상시험을 계획하고 있다. 이 연구는 희귀하고 종종 치명적인 형태의 유방암 환자들을 포함할 것이다.

"염증은 형질전환 유방암의 중요한 구성요소" 라고 장 박사가 말했다.

타이밍이 모든 것

일반적인 염증 반응에서, 면역 세포는 병원체를 죽일 수 있는 화학 물질을 생산한다. 반응성 활성산소 종으로 알려진 이 화학물질들은 또한 정상 세포의 DNA를 손상시킬 수 있는데, 이것은 암을 유발할 수 있는 돌연변이의 위험을 증가시킨다.

건강한 세포가 어떻게 암에 걸리는지를 연구하는 사일런트 스프링 연구소의 제니퍼 케이 박사는 "타이밍이 모든 것"이라고 말했다. "염증과 관련된 생물학적 과정의 최적 시기가 바뀌면 암이 발생할 가능성이 높아진다."

예를 들어, 정상적인 염증 반응에서, 손상된 조직을 대체할 세포의 생산은 반응성 화학물질이 더 이상 생산되지 않을 때까지 보통 지연된다. 이러한 일련의 사건들은 대체 세포가 반응성 화학물질에 의해 유발되는 암을 유발하는 유전자 돌연변이를 포함한 DNA 손상을 지속할 가능성을 감소시킨다.

그러나 만성 염증이 지속되는 동안 반응성 화학물질의 생산은 손상된 조직을 회복시키는 세포의 생산과 겹칠 수 있다고 케이 박사는 지적했다. 이것은 잠재적으로 암의 위험을 증가시킬 수 있다.

염증이 필요하지 않을 때 시작되거나 만성화되는 이유는 항상 명확한 것은 아니다. 최근의 몇몇 연구는 적절한 시기에 염증을 멈추게 하는 메커니즘의 실패에 초점을 맞추고 있다.

"인체를 건강하게 유지하는 데 많은 것들이 들어가기 때문에 생물학은 복잡하다"고 케이 박사는 말했다. "진화는 긴밀하게 조정된 생물학적 과정의 방대한 네트워크를 만들어냈다."

이러한 생물학적 과정 중 많은 부분이 상호의존적이기 때문에 한 경로에 대한 교란은 다른 곳에서 파급 효과를 가질 수 있으며 잠재적으로 통제되지 않은 염증으로 이어질 수 있다고 케이 박사는 덧붙였다.

염증화 시스템을 조작하는 방법 배우기

텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터에서 연구원들은 STAT3라고 불리는 염증에 관여하는 단백질을 포함한 염증의 분자 메커니즘을 조사하고 있다.

"우리는 신체의 종양과 싸우는 능력을 향상시키기 위해 염증 시스템의 구성 요소를 조작하는 방법을 배우는 데 관심이 있다"고 MD Anderson의 염증 및 암 센터를 이끄는 스테파니 와토위치 박사가 말했다.

STAT3 활성의 비정상적인 수준은 특정 암과 관련이 있으며, 단백질을 억제하는 약물은 암환자들을 대상으로 테스트되고 있다.

마우스 연구 결과를 포함한 증거의 증가는 STAT3 억제제가 뚜렷하고 보완적인 효과를 가질 수 있음을 시사한다. 와토위치 박사에 따르면, 이 약물은 종양의 성장을 막는 동시에 남아있는 종양 세포를 제거하는 면역체계의 능력을 향상시킬 수 있다.

와토위치 박사는 "그것이 STAT3를 억제하는 약물에 대한 희망"이라고 말했다. 향후 연구는 면역세포에서 다른 단백질을 차단하는 것이 종양세포를 제거하는 세포의 능력을 향상시킬 수 있는지 여부를 탐구할 것이라고 그녀는 덧붙였다.

기능하는 면역 시스템을 갖춘 새로운 생쥐 모델

L-NMMA는 원래 심부전을 치료하기 위해 개발되었다. 장 박사와 그녀의 동료들은 NCI 연구원들이 쥐를 대상으로 한 연구를 바탕으로 암 환자들에게 일산화질소 합성효소 억제제인 이 약을 실험하기로 결정했다.

NCI의 암 연구 센터의 데이비드 윙크 박사가 이끄는 연구팀은 L-NMMA를 포함한 일산화질소를 억제하는 약물을 기능성 면역체계를 가진 새로운 쥐 모델로 연구했다. 암 연구에 사용된 대부분의 쥐 모델은 정상적인 면역 체계가 부족했다.

휴잇 박사에 의하면, L-NMMA에 대한 연구가 시사하는 바와 같이, 새로운 모델은 암과 염증을 연구하는 데 중요한 기술 발전을 나타낸다.

"기능적인 면역 체계를 가진 쥐를 갖는 것은 우리가 종양과 면역 체계 사이의 상호작용에 관련된 분자 메커니즘을 해부할 수 있게 해준다" 고 휴잇 박사는 말했다.

L-NMMA의 시범 연구가 완료되면서, 장 박사의 팀과 NCI 연구원들은 환자와 쥐의 종양 미세 환경을 시각화했다. 두 종 모두 약물 치료 이전에 종양을 표적으로 삼는 면역 세포가 종양 바깥에 달라붙어 암으로 침투할 수 없는 것으로 나타났다.

"그 이미지들은 정말 놀라웠다" 고 윙크 박사는 말했다. "종양 표적과 비교하여 면역세포가 방향을 정하는 방식은 종(Species)들 간에도 놀라울 정도로 유사했다."

연구원들은 염증이 면역세포가 암세포를 죽이는 것을 막고 있다는 그들의 의심을 확인하기 위해 추가적인 연구를 수행했다.

연구진은 L-NMMA에 반응한 환자의 종양 생체검사에서 이 약물로 치료한 쥐의 종양 생체검사에서처럼 종양 표적 면역세포의 수치가 증가하고 염증성 단백질의 수치가 감소했다고 밝혔다.

ckd 박사에 의하면, 이 결과는 L-NMMA가 염증을 줄이고 면역세포가 종양에 침투할 수 있도록 돕는다는 그들의 견해를 확인시켜 주었다.

"우리가 응답한 환자들에게서 관찰한 것은 쥐 모델에서 일어날 것이라고 정확히 예측한 것"이라고 그녀가 말했다.

환자를 위한 연구에 지식을 활용

윙크 박사는 염증을 표적으로 하는 약물과 암을 치료하기 위한 다른 약물의 조합을 실험하는 더 많은 연구를 보게 될 것으로 기대하고 있다. "이것은 새로운 경계"라고 그는 말했다.

루돌프 버쇼 박사가 관찰한지 150여 년이 지난 후에도 윙크 박사는 염증에 초점을 맞춘 공동 과학 프로젝트를 진행할 때가 되었다고 말했다. 그는 염증과 관련된 분자 성분을 설명하기 위해 인간 게놈 프로젝트를 모델로 한 포괄적인 노력을 구상하고 있다.

윙크 박사는 "우리는 이제 염증의 미세한 부분을 지도를 그릴 수 있는 능력을 갖게 되었다"고 말했다. "염증의 아킬레스건을 찾기 위해서는 모든 원소와 생물학적 과정을 함께 연구해야 한다."

카린 박사는 이에 동의하고 행동을 취하라는 명령을 내렸다. "염증과 암에 대한 수십 년의 근본적인 연구 후에, 이제 우리의 지식을 환자들을 위해 일할 때"라고 그는 말했다.