횡문근 육종의 잠재적 치료 접근법

과학자들은 일부 횡문근 육종의 종양에서 실험 약물로 표적을 삼을 수 있는 독특한 취약점을 발견했다. 횡문근 육종은 근육 조직에서 형성되는 암의 한 종류이다. 어느 연령대에서나 진단이 가능하지만, 주로 아이들에게 영향을 미친다.

횡문근 육종을 앓고 있는 일부 사람들에서는 두 단백질이 함께 융합되어 PAX3-FOXO1이라는 비정상적인 단백질이 생성되어 암세포의 성장을 촉진한다.

이 융합 단백질을 가진 횡문근 육종이란 종양은 그것이 없는 종양보다 더 빨리 자라고 퍼진다. 하지만, 융합 단백질의 비교적 평평한 모양 때문에, 과학자들은 그것을 막는 약을 찾는 것이 어려웠다.

국립암연구소가 후원한 연구에서, 세인트 주드 아동 연구 병원의 준, 양 박사와 그의 동료들은 융합 단백질의 공범을 표적으로 노리는 다른 접근법을 시도했다. 그들은 융합 단백질이 횡문근 육종의 성장과 생존을 촉진하기 위해 KDM4B라는 효소에 의존한다는 것을 발견했다.

그래서 그들은 최근에 개발된 KDM4B의 활동을 차단하는 약으로 눈을 돌렸다. 7월 13일 ‘Science Translational Medicine’에 발표된 연구 결과에 따르면, 화학 요법과 결합했을 때, KDM4B 차단제는 쥐의 횡문근 육종의 종양을 거의 없앴다.

"이 정밀한 연구에서 강력한 것은 KDM4가 융합 양성 횡문근 육종의 의존성을 입증한다는 것"이라고 NCI의 암 연구 센터의 마리엘 요헤 박사는 말했다.

그러나 이 치료법이 횡문근 육종의 어린이 대상으로 실험되기 전에, "나는 조금 더 많은 정보를 보고 싶다"고 요헤 박사는 말했다.

소아암의 후성(생)적 효소

매년 미국에서 350명의 어린이들이 횡문근 육종 진단을 받는다. 그 아이들 중 약 3분의 1이 융합 양성 종양을 가지고 있다고 요헤 박사는 지적했다.

비록 표준 치료법(수술, 화학요법, 방사선 치료)이 융합 음성 횡문근육종을 가진 대부분의 아이들을 치료하지만, 그들은 융합 양성 종양을 가진 아이들에게 많은 희망을 주지 못한다고 양 박사는 말했다. 융합 양성 횡문근 육종은 매우 공격적이며 종종 몸으로 퍼진다.

요헤 박사는 심지어 생존하는 융합 양성 횡문근 육종의 어린이들에게도 이 치료법은 난청과 심장 질환, 2차 암과 같은 가혹한 장기적 부작용을 일으킬 수 있다고 덧붙였다. "그래서, 생존자들에게도 큰 도전이 남아 있다"고 그녀는 말했다.

양 박사의 연구실은 후성유전학을 연구하는데, 후성유전학은 DNA가 접혀지고 세포의 핵으로 채워지는 방법을 변화시켜 유전자가 어떻게 활성화되는지를 조절한다. 좀 더 구체적으로 연구팀은 후성유전학적 변화가 유전적 변화와 어떻게 상호작용하여 암의 발생과 성장을 가속화하는지를 연구한다.

NCI 연구진이 주도한 초기 연구는 후성유전적 효소를 차단하는 것이 횡문근육종의 핵심 회로를 변화시켰다는 것을 보여주었다고 요헤 박사는 말했다. "이러한 접근은 신경아세포종과 유잉육종, 그리고 소아 백혈병과 같은 많은 다른 소아암에도 적용되어 왔다."고 그녀는 덧붙였다.

일부 연구는 이러한 암의 융합 단백질이 KDM으로 알려진 효소 군에 의존한다는 것을 발견했다. KDM 효소는 DNA가 그 주위를 감는 단백질인 히스톤에서 화학적 흔적을 제거한다. 이 후성유전학적 흔적은 DNA가 얼마나 단단하게 감겨지고 접혀지는지에 영향을 미친다.

이를 염두에 두고, 양 박사와 그의 동료들은 융합 양성 횡문근 육종에서 KDM 효소의 역할을 탐구했다. 

융합 양성 횡문근 육종은 KDM4B를 필요로 한다 

먼저, 연구원들은 횡문근 육종의 다양한 KDM 효소들의 수치를 조사했다. 그들은 융합 양성 종양을 가진 환자들과 융합 양성 횡문근 육종을 발병하도록 조작된 생쥐의 건강한 근육 조직보다 종양에서 더 높은 수준의 KDM4B를 발견했다.

생쥐에서 KDM4B 활성이 부족하도록 유전적으로 조작된 횡문근 육종 종양은 정상적인 KDM4B 활성을 가진 횡문근 육종 종양보다 느리게 성장하였다.

그리고 실험실 배양접시에서 자란 세포에서는 KDM4B를 포함한 KDM4 효소의 활동을 차단하는 약물이 융합 양성 횡문근육종 세포를 죽였지만 건강한 근육 세포는 멀정하였다. KDM4 효소는 KDM 계열의 하위 그룹이다.

인간의 횡문근 육종 종양을 이식한 생쥐에서 KDM4 차단제는 위약(플라시보)과 비교하여 종양의 성장을 늦추고 생쥐의 수명을 연장시켰다. 게다가, 그 쥐들은 그 약이 심각한 부작용을 일으키지 않았음을 암시하는 어떤 쥐도 체중도 줄지 않았다.

표준 화학 요법과 함께 사용

과학자들은 또한 초기 치료 후에 돌아온 횡문근 육종의 어린이들에게 흔한 치료인 화학요법의 짝인 빈크리스틴과 이리노테칸과 함께 KDM4 차단제를 실험했다.

이와는 별도로, 화학요법 짝과 KDM4 차단제인 두 치료법 모두 종양의 성장을 둔화시켰다. 그러나 세 가지 약물의 조합(빈크리스틴=이리노테칸+KDM$ 차단제)은 거의 모든 쥐의 종양을 완전히 제거했다.

"나는 왜 [KDM4 차단제]가 화학요법과 그렇게 잘 작용하는지에 대한 메커니즘을 규명하는 연구를 더 많이 봤으면 좋았을 것"이라고 요헤 박사는 말했다. "사람들이 그것을 잘 이용할 수 있도록 왜 그 약이 잘 작용하는지 아는 것이 중요하다"고 그녀는 덧붙였다.

횡문근 육종을 앓고 있는 아이들을 위한 현재 진행 중인 실험이 비슷한 접근 방식을 모색하고 있다고 요헤 박사는 지적했다. 실험은 히스톤 단백질에서 다른 후성유전학적 표시를 제거하는 효소를 차단하는 약물인 모세티노스타트와 함께 화학요법을 실험하고 있다.

DNA의 열고 닫음(펼치고 차단함)

그렇다면, KDM4B와 PAX3-FOXO1 융합 단백질은 어떻게 횡문근육종의 성장과 생존을 촉진하기 위해 함께 작동하는가? PAX3-FOXO1은 전사 인자로 특정 유전자를 켜는 반면, KDM4B는 빽빽하게 채워진 DNA를 펼쳐내는 후성유전학적 변화를 일으킨다.

DNA를 펼침으로써, KDM4B는 융합 단백질이 횡문근육종 세포에 있는 여러 암 관련 유전자에 도달하고 활성화되도록 돕는다는 것을 연구원들이 발견했다. 그러나 KDM4 차단제는 KDM4B가 DNA를 펼치지 못하게 하여 융합 단백질이 이러한 암 관련 유전자를 켜는 것을 막는다. 이러한 암 관련 유전자가 없으면 횡문근 육종 세포는 생존할 수 없다고 과학자들은 설명했다.

KDM4를 차단하는 약물

이번 연구에 사용된 QC6352라고 불리는 KDM4 차단제는 지금까지 사용 가능한 약물 중 최고라고 양 박사는 말했다. "대부분의 [KDM4] 억제제는 전혀 강력하지 않다. 이것은 매우 강력하고 선택적"이라고 그는 말했다. 이는 의도된 효소만 차단하고 다른 단백질은 차단하지 않는다는 것을 의미한다.

10년 전에는 KDM4 효소를 표적으로 겨냥하는 약이 없었다고 요헤 박사는 말했다. "따라서, 알약으로 사용할 수 있는 효과적인 억제제를 갖는 것은 대단한 일이다." QC8222라는 유사한 약물이 현재 진행 중인 대장암 환자의 임상시험에서 시험되고 있다고 양 박사는 덧붙였다.

그러나 QC6352를 횡문근 육종 소아의 임상시험으로 발전시키기 전에 종양의 수축이 얼마나 오래 지속되는지, 다른 모델의 횡문근 육종에서도 이 약이 효과가 있는지 등 더 많은 정보를 얻는 것이 도움이 될 것이라고 요헤 박사는 말했다.

양 박사와 그의 동료들은 QC6352와 화학요법이 생쥐의 융합 양성 횡문근육종의 전이성 확산을 막을 수 있는지를 포함하여 이미 진행 중인 몇몇 실험실 연구에서 이 잠재적인 치료 접근법에 대해 더 배우려고 노력하고 있다.