새로운 암 모델은 치료법이 종양을 줄일지 예측할 수 있는 가능성을 보여주었다

특정한 암 치료법이 암 진단을 받은 사람에게 실제로 효과가 있을까? 모든 사람의 암은 각각 다르다. 그리고 표적요법이 유전적 변화를 가지고 있는 종양에 맞는다고 해도, 그 치료법이 효과가 있다는 보장은 없다.

그러나 NCI의 자금 지원을 받은 소규모 연구의 결과에 기초하여, 연구팀은 곧 종양학자들에게 환자의 치료 선택을 안내할 수 있는 새로운 도구를 제공하기를 희망한다.

이 도구는 마이크로 오가노스피어(미생물권)라고 불리는 새로운 유형의 개인화된 종양 모델이다. 그리고 진행성 대장암에 걸린 8명의 사람들을 대상으로 한 소규모 연구에서, 연구원들은 화학요법 약물인 옥살리플라틴이 그들의 종양을 줄일 수 있는지를 정확하게 예측하기 위해 이 모델을 사용했다.

생명공학 회사인 ‘자일리스’ 사의 CEO인 자일링 셴 박사가 이끄는 이 연구의 결과는 6월 2일 ‘Cell Stem Cell’에 보고되었다.

마이크로 오가노스피어를 만들기 위해 연구팀은 환자의 종양 생검에서 조직을 추출하여 표준 프린터 크기의 데스크 탑 장치를 통해 복제한다. 최종 산물은 실험용 접시의 작은 칸에 담긴 수천 개의 암의 3차원 미니 복제품이다.

이 모델을 만드는 것은 환자 자신의 종양 조직을 사용하는 다른 암 모델을 배양하는데 필요한 것보다 훨씬 적은 양의 종양 조직을 필요로 한다고 센 박사와 그의 동료들이 보고했다. 그리고 그것들은 2주도 안 되어 빠르게 만들어진다. 이는 유사한 모델을 만들 수 있는 것보다 훨씬 더 빠른 속도라고 이 연구의 리더 중 한 명인 듀크 대학 암 연구소의 데이비드 슈 박사가 설명했다.

그들의 분석은 또한 마이크로 오가노스피어가 만들어진 종양의 분자적 특징을 대부분 유지한다는 것을 보여주었다. 그리고 그 모델들은 면역세포와 구조세포를 포함한 종양의 주변 환경의 많은 다른 요소들을 가지고 있었다. 이 "미세 환경"이라고 불리는 종양의 구성은 종양의 치료에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있다.

마이크로 오가노스피어는 유사한 종양 모델이 일상적으로 환자 치료를 위해 사용되는 것을 막는 많은 장벽을 극복했다고 허 박사는 말했다.

이러한 초기 발견이 유효한지를 결론을 내리기 위해 더 큰 연구가 시작되고 있다. 셴 박사와 슈 박사는 이 기술을 상용화하기 위해 제약회사 로슈의 세 번째 멤버인 한스 클리버스 박사와 함께 2019년 '자일리스(Xilis)'사를 공동 설립했다.

이 첫 번째 연구의 결과는 "개념의 증명일 뿐"이라고 슈 박사는 인정했다. "우리는 이 모델들이 치료에 대한 환자의 반응을 정확하게 포착하는지 여부를 확인하는 데 필요한 데이터를 얻기 위해 더 큰 연구가 필요하다."

PDX 및 오가노이드에서 마이크로 오가노스피어로

종양 세포주와 동물 모델을 포함한 암 모델은 널리 사용되는 연구 도구이다. 그들은 보통 특정한 종류의 암에 대한 일반화된 대역 역할을 한다.

그러나 지난 10년 동안, 연구원들은 암의 이러한 징후들을 다음 단계로 끌어올려, 개별 환자의 종양 조직으로부터 만들어진 개인화된 모델을 개발했다. 이러한 환자 유래의 종양 모델을 만들기 위한 노력은 정밀 종양학으로 알려진 개념의 중요한 부분으로 간주된다. 환자의 고유한 임상적 특징과 분자적 특징에 기초하여 암을 치료하는 것이다.

가장 흔한 두 가지 환자 유래 모델은 환자 유래 이종이식(PDXs)이라 불리는 마우스 모델과 실험실 접시에서 재배되는 오가노이드라고 불리는 종양 모양의 세포 클러스터이다.

NCI의 암 생물학과 박사이자 NCI의 환자 유래 모델 프로그램을 감독하는 콘스탄틴 살니코우 박사는 PDX가 살아있는 조직에서 인간 종양으로 성장하기 때문에 처음에는 개별 환자를 직접 치료하는 데 사용될 수 있다는 큰 희망이 있었다고 설명했다.

그러나 얼마 지나지 않아 PDX 모델은 현재 형태로는 특정 한계 때문에 주로 연구 도구로 가장 유용하며 개별 환자의 치료를 지휘하는 데 도움이 되지 않는다는 것이 분명해졌다고 살니코우 박사는 말했다.

이러한 제한사항에는 최소 몇 개월, 때로는 최대 1년까지 걸리는 시간이라고 살니코우 박사는 말했다. 그리고 PDX 쥐는 기능하는 면역 체계가 없기 때문에 면역 세포와 종양 사이의 중요한 상호작용을 포착할 수 없으며, 이는 암 치료의 작용에 영향을 미칠 수 있다고 그는 덧붙였다.

종양 조직에서 특정 유형의 줄기세포를 사용하여 만들어진 오가노이드는 실험실의 배양접시에서 배양된다. 이러한 모델은 PDX 모델보다 다소 빠르고 저렴하게 생성할 수 있다.

그러나 암의 경우, 일반적으로 진단 후 몇 주 이내에 치료를 시작해야 한다고 대장암을 전문적으로 치료하는 슈 박사는 말했다.

오르가노이드를 만드는 것은 상대적으로 많은 양의 종양 조직을 필요로 할 뿐만 아니라, 항상 쉽게 얻을 수 있는 것은 아닐뿐만 아니라 기간도 몇 개월이 걸릴 수 있다. 또한 생성되는 오가노이드의 수는 상대적으로 적다. 당분간은 이러한 요인들이 일상적인 환자 치료에 사용될 가능성을 제한할 수 있다고 그는 설명했다.

마이크로 오가노스피어는 두 모델의 한계를 해결하기 위한 것이다

전기 공학자로서 훈련을 받은 셴 박사는 듀크 대학에서 미생물을 만드는 시스템을 개발했다. 그는 최근에 ‘자일리스’ 사를 전임으로 운영하기 위해 대학을 떠났다.

이 시스템의 핵심은 미세유체공학이라고 불리는 기술로, 특수 액체에 떠도는 극소량의 물질을 정밀하게 처리할 수 있다. 마이크로 오가노스피어를 생산하는 것은 또한 수집된 세포들을 오일에 기반 한 방울로 성장시키는 것을 포함하는데, 이것은 연구원들이 세포에 해를 끼치지 않고 기름을 제거하는 방법을 개발하도록 요구했다.

전체 프로세스는 고도로 자동화되어 있으며 작은 데스크 톱 장치에서 수행된다. 이 시스템은 생산을 자동화함으로써 여러 수동 단계를 거쳐야 하는 오가노이드의 성장에 수반되는 변동성을 상당 부분 제거하고 전체 공정을 능률화한다고 셴 박사는 설명했다.

결과적으로, 그는 "누가 세포를 배양했느냐에 따라 달라지는 결과는 없을 것"이라고 계속했다. 그리고 단지 몇 개의 오가노이드나 PDX가 아닌, 그 시스템에서 나오는 산물은 "수천 개의 소형화된 종양들"이며, "그 작은 종양들은 며칠 안에 약물 검사를 할 준비가 되어 있다"고 셴 박사는 말했다.

모델을 이용하여 옥살리플라틴 치료에 대한 반응을 예측한다

이 시스템의 성능을 테스트하기 위해 연구원들은 먼저 PDX 모델에서 자란 인간 종양으로부터 마이크로 오가노스피어를 만들어 빠르게 할 수 있다는 것을 보여주었다. 그르고 나서 그들은 인간 종양 조직, 특히 최근 진행된 대장암 진단을 받은 사람에게서 바늘 생검으로 채취한 조직에서 직접 모델을 만드는 것으로 나아갔다.

그들은 이 샘플로부터 많은 수의 마이크로 오가노스페어를 만들 수 있었을 뿐만 아니라, 8일 만에 그것을 만들었다고 보고했다.

연구원들이 마이크로 오가노스피어에 대항하여 일반적으로 사용되는 많은 암 치료제 세트를 실험했을 때, 그들은 옥살플라틴으로 치료한 종양은 쉽게 죽는다는 것을 발견했다. 그들은 옥살리플라틴이 모델이 만들어진 환자의 종양을 축소시켰다고 보고했다. 마이크로 오가노스페어에 대한 테스트 결과는 환자가 치료를 받을지 여부를 결정하는데 아무런 역할을 하지 못했다.

이어 최근 대장암 진단을 받은 환자 7명을 추가로 포함하도록 연구를 확대, 생체검사 시점부터 2주 이내에 환자 1명당 마이크로 오가노스페어를 만들었다.

추가 환자 7명 중 3명은 옥살리플라틴 치료에 반응하여 종양이 축소되었고, 종양에서 나온 마이크로 오가노스페어도 약물에 의해 죽었다. 그리고 4명의 환자 중 3명의 종양이 옥살리플라틴에 반응하여 줄어들지 않은 환자의 경우, 그들의 종양에서 나온 마이크로 오가노스페어는 마찬가지로 이 화학요법 약물에 의해 영향을 받지 않거나 약간만 영향을 받았다.

마이크로 오가노스페어가 실제로 환자의 종양을 나타내는 정도를 더 잘 알기 위해 연구팀은 폐암과 난소암, 신장암 환자로부터 채취한 종양 샘플을 분석하고, 이들 종양에서 생성된 각각의 마이크로 오가노스페어와 비교했다.

특정 암 관련 유전자의 돌연변이와 같은 중요한 유전적 특징과 특정 유전적 변화는 이들이 만들어진 마이크로 오가노스페어와 종양 샘플에서 대체로 동일했다고 연구팀은 보고했다.

마이크로 오가노스페어는 또한 종양 조직 샘플에서 발견된 동일한 비 암세포를 많이 포함하고 있으며, 비슷한 양이었다. 여기에는 면역세포와 종양 미세 환경의 중요한 구성 요소인 섬유아세포라고 불리는 세포가 포함되었다고 살니코우 박사는 강조했다.

"이것은 인간과 쥐의 세포가 함께 섞여 있는 PDX[모델]에서 얻을 수 있는 것과는 확연히 다르다."라고 그는 말했다.

면역 기반 치료제의 추가 실험도 마이크로 오가노스페어의 면역 세포가 치료에 반응하여 예상대로 행동한다는 것을 보여주었다.

살니코우 박사는 이러한 분석들이 "정밀 종양학 플랫폼을 개발하는 측면에서 우리가 볼 수 있는 중요한" 마이크로 오가노스페어에 대한 정보를 제공했다고 말했다.

보다 대규모 연구와 정교한 개선

이 기술을 발전시키기 위한 다음 단계는 더 큰 그룹의 환자들과 다른 종류의 암을 가진 사람들에게서 그것이 어떻게 작동하는지 보는 것이라고 슈 박사는 말했다.

연구는 간으로 전이된 대장암 환자 250여 명이 곧 모집될 예정이라고 슈 박사는 말했다. 연구원들은 또한 유방암에 걸린 사람들을 대상으로 한 작은 연구도 계획하고 있다.

살니코우 박사는 이 모델이 다른 환자에서 파생된 모델의 많은 단점을 극복했기 때문에 이 모델을 "중대한 발견"이라고 불렀다.

그는 다만 마이크로 오가노스페어가 환자 치료 지도에 상당한 영향을 미치려면 정교함과 개선이 필요할 것으로 보인다고 경고했다. 그는 암 치료제가 종양에 가하는 영향을 인체가 처리하는 방식이나 대사 방식을 모방하는 방법을 통합하는 것이 가장 중요한 개선이라고 믿는다.

옥살플라틴과 같은 단순한 약물의 경우, 현재의 시스템이 적절할 수 있다고 그는 설명했다. 그러나 살니코우 박사는 많은 암 치료제들은 인체가 신진대사를 하는데 더 많은 어려움이 있으며, "그 치료제들은 약물대사를 통합한 시스템으로 실험할 필요가 있다"고 말했다.

다른 연구진들도 유사한 환자 유래 종양 모델을 개발하고 있다고 그는 말했다. 특정 치료법이나 암의 종류에 따라 특정 환자가 치료에 반응할지 예측하는 데 다른 환자보다 더 적합한 경우도 있다.

"모든 모델은 근사치이다. 목표는 암이 인간에게 어떻게 작용하는지 가능한 한 가까이 접근하는 것" 이라고 살니코우 박사가 말했다. 아무리 좋은 모델이라도 완벽하지는 않을 것이다. 그는 "치료에 대한 반응에 영향을 미치는 요인은 매우 많고, 더욱이 많은 것들은 아직 우리가 알지도 못하는 것들이다."