다브리페닙+트라메티닙, BRAF 돌연변이 고형암에 승인

미국 식품의약국(FDA)은 최근 BRAF라는 유전자에 특정 돌연변이가 있는 거의 모든 종류의 진행성 고형암 치료용으로 표적 치료제인 다브라페닙(상표명 : 타핀라르)과 트라메티닙(상표명 : 메키니스트)의 조합을 승인했다. BRAF V600E로 알려진 이 돌연변이는 암세포의 성장과 확산을 촉진시킬 수 있다.

지난 6월 22일 발표된 가속승인의 대상은 수술로 제거할 수 없거나 신체의 다른 부위로 전이된 BRAF V600E 양성 종양이 있는 성인과 6세 이상의 소아다.

FDA는 이전에 비소세포 폐암과 흑색종, 악성 갑상선암을 포함하여 BRAF V600E 돌연변이를 가진 특정 암이 진행된 사람들을 치료하기 위해 다브라페닙-트라메티닙의 조합을 승인했다.

암에 걸린 많은 환자들은 자신의 치료 선택에 참고하고자 암과 관련된 특정한 유전적 변화에 대한 자신의 종양을 검사한다. 예를 들어, BRAF V600E 돌연변이는 흑색종 환자들의 거의 절반에서 발견된다.

NCI의 암 진단 프로그램을 이끌고 있는 린제이 해리스 박사는 "많은 종류의 전이 암이 BRAF 돌연변이에 대한 검사를 받고 있으며 FDA 승인이 이 검사를 받아야 하는 또 다른 이유"라고 말했다. 

성인 환자 2명과 소아 환자 1명 등 3건의 임상시험 결과가 승인을 위한 데이터를 제공했다. 일부 실험 참가자들은 담도암과 난소암, 교모종(뇌암의 일종)과 같은 희귀 암을 갖고 있었다. 이번 시험에는 조합치료에 내성이 있는 것으로 알려진 대장암 환자는 포함되지 않았다.

새로운 승인으로 신체의 어느 곳에 있든지 고형종양에 대해 승인된 치료법의 수가 확대된다. 이러한 종양에 구애받지 않는 치료법은 특정 분자 변화나 약물에 의해 표적이 되는 생체 표지를 가진 암을 치료하는데 사용될 수 있다.

‘NCI-MATCH’ 시험의 데이터와 ‘ROAR’ 시험 결과의 승인 통보

다브라페닙과 트라메티닙은 V600E BRAF 돌연변이에 의해 활성화되는 종양 세포에서 여러 가지 성장을 촉진하는 신호를 차단한다. 다브라페닙은 BRAF 단백질의 신호를 억제하는 반면, 트라메티닙은 MEK 단백질의 신호를 억제한다.

초기에 다브라페닙에만 반응하는 종양은 MEK 단백질의 신호를 활성화함으로써 치료에 대한 내성을 발달시킬 수 있다. 다브라페닙과 트램티닙을 결합하면 종양이 이 도피 기제(메커니즘)를 이용하는 것을 방지할 수 있다.

약물의 조합은 NCI-MATCH 시험에서 평가되었다. 이 연구는 종양이 어디서 발병했는지가 아니라 종양의 분자적 특징을 바탕으로 약 6,000명의 환자를 등록시켰다.

FDA의 승인은 부분적으로 NCI-MATCH 시험의 하위 연구에 등록된 BRAF V600E 돌연변이를 가진 성인 환자의 결과에 기초했다. 참가자들은 난소암과 위장관(식도부터 직장까지) 암, 중추신경계의 암을 포함하여 다른 종류의 종양을 갖고 있었다.

해리스 박사는 "우리 연구의 중요한 발견은 치료하기 어려운 난소암을 포함한 몇몇 희귀한 종류의 암들이 약물 조합에 반응했다는 것"이라며 "일부 환자들은 수 년 동안 매우 긴 반응을 보였다"고 밝혔다. 

ROAR 실험의 결과도 FDA의 분석의 일부였다. 글락소스미스클라인과 노바티스 사가 후원한 ROAR 시험은 교모종과 담도암을 포함한 특정 BRAF V600E 돌연변이 양성 고형 종양을 성인에게 등록시켰다.

2020년에 발표된 연구에서, ROAR 실험을 수행하는 연구자들은 BRAF V600E 돌연변이에 대한 정기적인 검사가 모든 담도암 환자에 대해 고려되어야 한다고 썼다.

ROAR 및 NCI-MATCH 연구에는 24종의 BRAF V600E 돌연변이 양성 종양을 가진 총 131명의 성인 환자가 포함되었다. 이 그룹 중 54명(41%)은 조합 요법에 대해 부분 반응 또는 완전 반응을 보였다.

임상시험에 참가한 가장 흔한 암 환자 중에서, 전반적 반응률(부분반응 및 완전 반응)은 담도암 환자의 46%와 고 등급 교모종 환자 33%, 저 등급 교모종 환자의 50%였다.

성인들에게서 가장 흔한 병용 요법(조합)의 부작용으로는 발열과 피로, 메스꺼움, 발진이 있었다. 해리스 박사는 "부작용은 이전의 다브라페닙-트라메티닙 조합 실험에서 보고된 것과 동일했다"고 말했다. 

FDA 분석에 데이터를 제공한 소아과 임상시험 환자 36명 중 전체 종양 반응률은 25%였다. 이러한 환자들 중 대부분은 6개월 이상 지속되었으며, 44%는 24개월 이상 지속되는 반응을 보였다.

노바티스 사가 후원한 소아과 임상시험에는 초기 치료 후 재발한 저 등급 교모종과 랑게르한스 세포조직증 환자 등이 포함됐다. 부작용은 ROAR 및 NCI-MATCH 실험에서 관찰된 것과 유사했다.

암 바구니 시험, 희귀 암에 대한 잠재적 혜택

NCI-MATCH와 ROAR 시험은 둘 다 바스켓 시험으로 알려져 있다. 이러한 임상시험은 다양한 종류의 종양을 가진 환자들을 등록시키고 암의 종류별이 아니라, 그들 종양의 분자적 특징과 같은 기준에 기초하여 그룹 또는 바구니에 그들을 배정한다.

많은 희귀 암의 경우, 특히 흔치 않은 유전적 변화가 있는 종양을 표적으로 하는 치료법의 이점을 보여줄 수 있는 충분한 환자를 모집하는 임상 실험을 개발하는 것은 어려울 수 있다.

듀크 암 연구소의 흑색종 프로그램을 감독하고 다브라페닙-트라메티닙 결합을 테스트하는 NCI-MATCH 하위 연구를 공동으로 이끈 에이프릴 살라마 박사에 따르면, 바구니 실험은 연구자들이 여러 희귀 암에 대한 치료법을 효율적으로 연구할 수 있게 함으로써 이 문제에 대한 잠재적인 해결책을 제공한다.

살라마 박사는 NCI-MATCH 하위 연구에서 거의 75%의 환자가 조합 요법으로 "임상적으로 의미 있는 혜택"을 경험했다고 말했다. 대부분의 환자들은 이전에 여러 가지 치료를 받았고 추가적인 치료 선택지가 거의 없었다.

"우리가 암의 분자적 기초에 대해 더 많이 알게 됨에 따라, 바구니 실험은 계속해서 더 보편화될 것"이라고 살라마 박사가 예측했다. "이러한 연구들은 수행하기에 복잡하지만, 또한 클리닉에 새로운 치료 선택지를 가져다 줄 수 있는 가장 좋은 방법들 중 하나가 될 수도 있다"고 말했다.