면역요법의 피부 부작용은 미생물 탓인가?

면역 체크포인트 억제제라는 약물은 많은 암의 치료를 변화시킨 면역 요법의 한 종류다. 하지만 많은 환자들에게, 이 약들은 가려움과 고통스러운 피부 발진을 포함한 광범위한 부작용을 일으킬 수 있다. 때때로, 피부 부작용이 너무 심해서 사람들이 약을 복용하는 것을 중단한다.

쥐를 대상으로 한 새로운 연구는 이 약이 면역체계가 피부 위에 거주하는 새로운 미생물을 공격하게 하기 때문에 피부 부작용이 발생할 수 있다는 것을 시사하고 있다. 사람에게서 확인된다면, 이러한 통찰은 궁극적으로 면역 체크포인트 억제제 치료의 피부 합병증을 치료하거나 예방하는 더 나은 방법으로 이어질 수 있다.

이번 연구결과는 이러한 피부 부작용이 미생물로 알려진 박테리아나 곰팡이, 그리고 우리 안에 살고 있는 다른 미생물의 공동체에 새로 추가된 것에 의해 유발될 수 있다는 것을 시사한다고 이 연구의 선임 연구자들 중 한 명인 국립 알레르기 감염증 연구소(NIAID)의 야스민 벨카이드 박사가 말했다. 사람들은 항상, 특히 병원에서, 새로운 종류의 미생물에 노출된다고 벨카이드 박사는 말했다.

면역 체크포인트 억제제는 암을 죽이는 면역세포에게 제동을 건다. 하지만 이러한 활성화된 면역 세포는 또한 건강한 세포와 조직에 해를 끼쳐 염증과 면역 관련 부작용을 초래할 수 있다. 종종 스테로이드 약물로 치료할 수 있는 이러한 부작용의 기반이 되는 메커니즘은 명확하지 않다.

이번 연구 결과는 피부 부작용과 어쩌면 다른 염증성 부작용에 대해 "새로운 방식의 생각의 틀을 열어준다"고 밝혔지만, 인간 연구에서 검증이 필요할 것이라고 이번 연구에 참여하지 않은 국립암연구소I 암 연구센터의 면역치료 전문가 제임스 걸리 박사는 말했다.

미생물과 면역체계는 끊임없는 의사소통을 한다

"면역 체계는 계속해서 피부 미생물 군과 소통하고 있다"고 벨카이드 박사는 말했다. 이 양방향 상호작용은 면역 체계가 피부에서 위협이 되지 않는 새로운 종류의 미생물을 만났을 때 해로운 면역 반응과 염증을 예방할 수 있다.

"쥐를 소재로 한 연구는 피부 미생물 군(총)이 유익하거나 무해한 미생물로부터 위험한 병원균을 구별하는 데 면역체계를 '교육'하는 데 도움이 된다는 것을 시사한다"고 새로운 연구에 참여하지 않은 국립관절염연구소의 피부과 전문의 하이디 콩 박사가 설명하였다.

벨카이드 박사의 연구소와 다른 연구원들이 쥐를 대상으로 한 연구에서도 미생물과 면역체계 사이의 일부 상호작용이 상처치유를 촉진하고 감염으로부터 보호한다는 것을 보여주었다. 그러나 어떤 상황에서는 이러한 상호작용이 해로울 수 있다.

사람에서 피부 미생물 군(총)의 역할은 쥐에서만큼 연구하기가 쉽지 않다고 공 박사는 말했다. 왜냐 하면 쥐의 연구에서는 피부 박테리아에 대한 노출이 통제하기 쉽기 때문이다. 그러나 "만약 우리의 피부가 새로운 미생물을 포함하여 접촉한 모든 것에 염증 반응을 보인다면, 우리에게는 끊임없이 염증이 생겨 돌아다닐 것"이라고 그녀는 말했다.

면역 체크포인트 억제제가 평화를 어지럽힌다. 벨카이드 박사팀은 면역체크포인트 억제제의 피부 부작용이 약물이 피부 미생물 군과 면역체계 사이의 정상적인 대화를 방해한 결과인지 궁금해 했다. 그들은 면역 체크포인트 억제제 이필리무맙(상표명 : 예르보이)로 실험용 쥐를 치료하고 동시에 황색포도상구균을 이 쥐들의 피부에 바르는 것으로 시작했다.

비록 표피포도상구균은 일반적으로 쥐에서 발견되지 않지만, 벨카이드 박사 연구소의 이전 연구는 이 미생물들이 쉽게 쥐의 피부에 거주할 수 있고 평생의 숙주가 될 수 있다는 것을 보여주었다.

연구팀은 동시에 이필리무맙으로 치료하고, 또 표피포도상구균에 노출된 쥐들은 "주목할 만한 피부 염증"을 일으켰다고 썼다. 반면에, 단독으로 사용했을 때는, 이러한 치료법은 염증을 일으키지 않았다.

그 팀은 염증이 생긴 쥐의 피부에 높은 수치의 T세포가 포함되어 있다는 것을 발견했다. 특히 표피를 표적으로 삼은 이 T 세포들은 염증을 촉진할 수 있는 IL-17이라는 물질을 생성했다. 추가적인 실험들은 T 세포에 의해 분비되는 과도한 IL-17이 생쥐의 피부 염증을 유발한다는 것을 보여주었다.

환자에서 면역체크포인트 억제제의 피부 부작용이 치료가 끝나야 나타날 수 있기 때문에 연구팀은 면역체크포인트 억제제 치료의 장기적인 결과도 살펴봤다.

그들은 처음에 S. 표피에 노출되었을 때의 반응과 비교했을 때, 이필리마브를 투여 받은 쥐는 최초 노출 후 한 달 후에 다시 박테리아에 노출되었을 때 S. 표피에 대해 더 강하고 더 빠른 염증 반응을 보였다.

이 재 노출된 쥐들은 또한 박테리아에 대한 기억 T세포의 수가 증가하였다. 기억 T 세포는 위협이 다시 나타날 경우 신속하게 호출될 수 있도록 몸 안에 남아 있을 수 있다. 연구자들은 면역체크포인트 억제제 치료는 약물 치료가 끝난 지 수개월이 지난 후에도 같은 미생물에 다시 조우하는 생쥐의 장기 이상 기억 T세포 반응을 유발할 수 있다고 결론지었다.

"우리의 연구는 생쥐의 경우, 면역 체크포인트 억제제로 치료함으로써 미생물 군과 면역계 사이의 평화적인 관계가 심각한 영향을 받을 수 있다는 것을 보여준다"고 벨카이드 박사는 말했다.

비슷한 시기에 체크포인트 억제제 치료를 시작할 경우 피부 및 장 등 신체 다른 부위에 새로운 미생물에 노출될 경우 염증으로 이어질 가능성도 있다고 걸리 박사는 말했다.

"이 쥐 모델에서 어떻게 추(진자)가 너무 많은 염증 쪽으로 흔들리게 할 수 있는지 보는 것은 흥미롭다"고 공 박사는 말했다. 면역 체계가 인간의 면역 체계와 더 유사한 야생 쥐에서도 같은 효과가 발생하는지 보는 것은 흥미로울 것이라고 그녀는 덧붙였다.

궁극적으로, 벨카이드 박사는 면역 체크포인트 억제제를 투여 받은 환자들을 대상으로 한 연구가 쥐의 이러한 발견이 인간에게서 일어나는 일을 반영하는지를 알아보기 위해 필요하다고 강조했다. 전직 NCI 임상 연구원으로 현재 세인트루이스에 있는 워싱턴 대학에 재직 중인 이 연구의 수석 연구원인 이안 후, 박사는 그러한 연구를 계속하기를 희망한다.

예를 들어, 연구팀은 향후 연구가 면역체크포인트 억제제 치료 전과 치료 중 환자의 피부 미생물 함량을 조사하여 미생물 함량의 변화가 피부 부작용의 심각성과 발달에 어떤 영향을 미치는지 알아낼 수 있을 것이라고 썼다.

"이 연구는 검증 가능한 가설을 형성할 수 있는 새로운 일련의 질문들을 열어준다"고 걸리 박사는 말했다.

또 다른 중요한 의문점은 이 결과가 약물과 함께 보이는 대부분의 피부 부작용보다 심각한 대장(대장염)의 염증 등 피부 이외의 다른 장기에 있는 체크포인트 억제제의 면역 관련 부작용에도 적용되는가 하는 점이다.

또한 이필리무맙과는 다른 분자 표적을 가진 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)과 아테졸리주맙(상표명 : 테센트릭)과 같이 일반적으로 사용되는 다른 면역 체크포인트 억제제에서도 유사한 효과가 나타나는지 여부도 두고 봐야 한다.

걸리 박사는 벨카이드 박사팀이 쥐에서 관찰한 면역체크포인트 억제 효과가 사람에게도 나타난다면 IL-17의 효과를 차단해 체크포인트 억제제의 면역 관련 부작용을 예방하거나 치료할 수 있을 것이라고 말했다. IL-17을 차단하는 약은 이미 건선과 일부 관절염 치료에 사용되고 있다.

마지막으로, 그는 또 다른 질문은 체크포인트 억제제 치료를 시작하기 전에 사람들이 다양한 미생물 군을 갖도록 하는 것이 새로운 미생물을 획득할 가능성을 줄임으로써 면역과 관련된 부작용의 위험을 줄일 수 있는지에 대한 것이라고 말했다. 예를 들어, 운동을 하거나, 고 섬유 식단을 먹는 것이 미생물 군의 다양성을 증가시킬 수 있다는 연구 결과가 제시되었다.