안드로겐 수용체, 흑색종 치료 남녀차이 설명하는 열쇠

잠재적으로 치명적인 유형의 피부암인 흑색종에 관해서라면, 생물학적 성별은 평등하지 않다. 흑색종이 원래 위치에서 전이되면 남성 환자는 여성 환자만큼 오래 살지 못한다. 남성의 흑색종은 또한 일반적으로 사용되는 몇 가지 치료법에 내성을 갖게 될 가능성이 더 높다.

BRAF와 MEK 단백질을 억제하는 표적 치료법으로 치료받은 사람들의 흑색종 샘플을 분석한 새로운 연구는 그 이유를 설명하는데 도움을 줄 수 있다. 그것은 안드로겐(남성 호르몬) 수용체이다. 종양 세포에서 이 단백질의 수준은 BRAF와 MEK 억제제를 사용하는 동안 급증했다.

안드로겐 수용체는 테스토스테론과 같은 안드로겐이라는 호르몬에 결합하는데, 이것은 여성보다 남성에서 훨씬 더 높은 수준으로 발견된다. 안드로겐 수용체는 전립선암의 발병과 성장에 직접적으로 기여하며 전립선암의 주요 치료 표적이다.

네이처지에 6월 15일 게재된 이 연구에서 연구팀은 안드로겐 수용체를 통한 신호가 흑색종의 치료 내성에도 역할을 할 가능성이 높다는 결론을 내렸다.

전이성 흑색종의 실험용 쥐 모델에 대한 추가 연구를 통해 사람에게서 보이는 것과 유사한 성별에 다른 생존의 차이를 발견했다. 쥐 모델을 사용하여, 연구원들은 또한 안드로겐 수용체를 차단하는 것이 이러한 표적 치료법으로 치료를 한 수컷과 암컷 쥐의 수명을 향상시킨다는 것을 발견했다.

이번 연구는 수많은 시사점을 내포하고 있다고 이번 연구의 연구원 중 한 사람인 텍사스대 앤더슨 암센터의 티모시 헤퍼난 박사가 설명했다. 이것은 흑색종 치료를 받고 있는 사람들에게 테스토스테론 보충제의 사용에 대한 잠재적인 주의에서부터 치료 반응을 개선하기 위한 가능한 새로운 전략 수립에 이르기까지 다양하다.

헤퍼난 박사는 "많은 잠재력이 있지만 표적치료와 면역치료 모두에 대한 호르몬 신호전달이 반응에 미치는 영향을 더 잘 이해하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다"고 말했다.

생존 신호 보내기

흑색종에서 BRAF와 MEK 단백질의 역할 이해의 상당한 개선이 치료의 혁명에 기여하였다. 이러한 단백질은 세포 분열과 세포 죽음과 같은 중요한 기능에 영향을 미치는 세포의 통신 경로의 일부를 형성한다.

이 두 단백질을 동시에 표적으로 노리는 약물 조합은 진행성 흑색종 환자들의 생존을 크게 연장시켰다. 그러나 치료 내성은 거의 항상 시간이 지남에 따라 생긴다. 연구자들은 이 내성이 남성에게서 더 빠르게 생기는 경향이 있다는 것을 알아챘다.

연구팀은 이 현상을 좀 더 자세히 살펴보기 위해 수술 전 최대 12주 동안 BRAF/MEK 억제제를 투여 받은 전이성 흑색종 환자 51명의 치료 반응을 연구했다.

치료 중 여성 환자의 66%의 종양이 90% 이상 줄어든 반면, 남성 환자의 14%만이 유사한 종양 크기 감소를 경험했다. 치료 후 2년 동안 62%의 여성이 암이 재발하지 않은 반면, 남성은 34%에 불과했다.

연구팀은 수술로 제거할 수 없고 BRAF/MEK 억제제로 치료를 받은 전이성 흑색종 환자 몇몇 추가 그룹에서 이러한 비교를 반복했다. 총 600명 이상의 환자를 포함한 대부분의 그룹에서 여성은 남성보다 무 진행 생존과 전체 생존에서 더 길었다.

치료 전 및 치료 중 환자의 종양에서 채취한 샘플은 치료 전보다 치료 중 남성 환자의 종양에서 안드로겐 수용체의 수치가 높은 것을 발견했다. 여성 환자로부터 채취한 샘플에서 안드로겐 수용체 발현량이 훨씬 적은 것이 관찰되었는데, 이는 선천적으로 테스토스테론 수치가 낮기 때문인 것으로 보인다고 연구팀은 설명했다.

BRAF/MEK 억제제로 치료 후 수술을 받은 환자 그룹의 후속 분석에서, 치료 전 종양의 안드로겐 수용체 수치는 종양이 상당히 줄어든 사람과 그렇지 않은 사람 간에 유사했다. 그러나 연구원들은 치료 중에 종양에서 안드로겐 수용체 발현 수준이 높은 사람들이 종양 반응의 가능성이 낮다는 증거를 발견했다.

"안드로겐 수용체는 흑색종을 일으키는 세포에서는 정상적으로 발현되지 않지만 남성과 여성의 다양한 조직에서 발현될 수 있다"고 NCI의 암 연구 센터의 캐슬린 켈리 박사는 설명했다.

하지만 이것은 치료의 스트레스에 따라 바뀔 수 있다. 켈리 박사는 "암이 진행되면 유전자 발현이 훨씬 더 많은 '암의 촉진'을 하게 된다"고 말했다.

※ 유전자 발현 : RNA와 단백질을 만들기 위해 세포에서 유전자가 켜지는 과정이다. 유전자 발현은 RNA와 RNA로부터 만들어진 단백질, 또는 세포에서 단백질이 무엇을 하는지 보고 측정할 수 있다.

"그 세포들은 정상적일 때는 발현하지 못하는 많은 유전자를 무작위로 발현할 수 있다. 그들암 세포는 치료를 회피할 방법을 찾고 있으며, 나는 안드로겐 수용체를 어떻게든지 발현하는 세포들이 종양을 위한 대체 경로를 발견했다고 생각한다"고 그녀는 설명했다.

운동장의 평준화

치료 내성에 있어 안드로겐 수용체의 잠재적인 역할을 더 자세히 알아보기 위해 연구팀은 여러 쥐 모델을 사용하여 성별 간의 다른 치료 반응을 구분했다.

사용된 모델과 관계없이, 연구팀이 쥐에게 인간의 흑색종 종양을 이식하고 BRAF/MEK 억제제를 투여했을 때, 그것들은 사람들에게서 보이는 것과 유사한 결과를 보았다. 수컷 쥐의 종양은 치료에도 불구하고 더 빨리 성장했다.

연구팀이 쥐에 이식하기 전에 유전자 편집 도구인 ‘CRISPR’를 사용하여 흑색종 세포에 있는 안드로겐 수용체에 대한 유전자를 삭제했을 때, 모든 것이 바뀌었다. 수컷 생쥐와 암컷 생쥐 모두 BRAF/MEK 억제제를 투여하여 안드로겐 수용체 신호 전달을 촉진하는 테스토스테론을 투여한 경우에도 동일하게 이득을 보았다.

"이것은 남성에게 내성을 부여하는 것은 안드로겐 수용체와 안드로겐 의존 신호라는 것을 우리에게 시사했다"고 헤퍼난 박사가 말했다.

또한 사람들에게서 볼 수 있는 결과와 유사하게, 흑색종 세포에 의한 안드로겐 수용체 상승은 치료 전이 아니라, 세포에 의한 적응 반응을 나타내는 치료 중에 나타났다고 헤페르난 박사는 설명했다.

안드로겐 신호를 차단하는 엔잘루타미드(상표명 : 엑스탄디)를 포함한 수컷과 암컷 쥐를 대상으로 한 추가 실험은 BRAF와 MEK 억제제로 치료에 저항하는 수용체의 역할을 확인하는 것으로 보였다.

방법의 이해

연구팀은 이러한 결과가 안드로겐 수용체를 차단하는 약물을 BRAF/MEK 억제제로 치료에 추가할 수 있는 흥미로운 가능성을 제기한다고 썼다.

연구원들이 다양한 암 유형에서 안드로겐 수용체의 잠재적인 역할에 대해 더 많이 알게 되면서, 임상시험은 신장과 난소, 유방암 등의 표준 치료에 안드로겐 차단을 추가하는 실험을 이미 시작했다.

BRAF/MEK 억제제의 사용은 갑상선과 폐암을 포함한 흑색종 이외의 암에서도 연구되고 있다고 헤퍼난 박사는 말했다. 그리고 BRAF/MEK 표적 치료 조합은 최근 식품의약국에 의해 BRAF 유전자의 특정 돌연변이를 가진 모든 종류의 암을 치료하도록 승인을 받았다.

"이것은 우리의 연구가 BRAF 변이 종양에 걸친 안드로겐 수용체 신호 전달의 영향을 연구하기 위해 흑색종 외에도 다른 암으로도 확장되어야 한다는 것을 시사한다"고 헤퍼난 박사가 말했다.

현재로서는 안드로겐 수용체가 정확히 ‘어떻게’ 종양을 BRAF/MEK 억제제에 내성을 갖게 할 수 있는지는 수수께끼라고 켈리 박사는 덧붙였다.

그러나 "어떻게"를 이해하는 것은 결국 암 유형에 따라 더 표적을 겨냥하는 방식으로 안드로겐 수용체 신호를 차단하는 전략을 제안할 수 있다고 헤퍼난 박사는 말했다. 그러한 연구는 또한 표적치료 이상의 의미를 가질 수 있다고 그는 덧붙였다. 예를 들어, 다른 최근의 연구는 안드로겐 수용체 신호 전달 또한 면역 요법의 효과를 제한할 수 있다는 것을 발견했다.

"우리 연구의 목표는 표적요법과 면역 요법에 대한 내성을 부여하는 메커니즘을 찾아내고 이용하는 것"이라고 그는 말했다. 왜냐하면 그러한 추가적인 연구들은 연구자들이 "최상의 치료법을 더 잘 이해할 수 있도록" 해줄 것이기 때문이다.