이보시데닙과 화학요법, 급성 골수성 백혈병 환자들을 위한 새로운 선택지

IDH1 유전자의 변화로 인한 급성 골수성 백혈병 환자에게 새로운 초기 치료 선택지가 가능하게 되었다.

이 암의 초기 치료로서 집중적인 화학요법을 받을 수 없는 급성 골수성 백혈병(AML)이라는 공격적인 혈액 암이 있는 일부 사람들은 곧 새로운 치료 선택지를 가질 수 있게 될 것 같다.

급성 골수성 백혈병(AML) 환자들 중 약 6~10%의 경우, 이 질병은 IDH1이라는 유전자의 변화에 의해 유발된다. 집중적인 화학요법을 받을 수 없는 이런 형태의 급성 골수성 백혈병(AML) 환자들을 대상으로 한 대규모 국제 연구에서 아이보시데닙(상표명 : 팁소보)이라는 약물과 화학요법 약물인 아자시티딘을 결합하는 것이 아자시티딘 단독 치료보다 완화에 실질적으로 더 효과적이었다. 이보시데닙은 IDH1에 의해 생성된 단백질의 활성을 차단한다.

임상 실험에서 두 약물로 치료하면 전체 생존이 아자시티딘과 위약(가짜 약)으로 치료한 환자의 약 8개월에 비해 평균 2년으로 개선되었다. 시험의 결과는 4월 21일 뉴잉글랜드 의학 저널에 실렸다.

일반적으로, 부작용은 조합 치료를 받은 환자들이 더 심하지 않았다. 사실, 그 조합으로 치료를 받은 환자들은 연구기간 동안 아자시티딘만으로 치료를 받은 환자들보다 더 나은 삶의 질을 보고했다. 

이러한 결과의 해석을 복잡하게 만드는 한 가지 요인은 이 시험이 급성 골수성 백혈병 환자에 대한 미국식약청의 아자시타딘과 베네토클락스(상표명 : 벤클렉스타)에 대한 미국식약청의 승인과 겹쳐졌다는 사실이라고 국립심장, 폐 및 혈액연구소의 크리스토퍼 호리건 박사가 말했다.

그러나 환자들은 그들의 백혈병이 IDH1 돌연변이를 가지고 있는지 여부에 관계없이 그것을 받을 수 있다.

"환자들을 위한 더 많은 치료 옵션을 갖는 것은 항상 좋다"라고 이 시험에 참가하지 않은 호리건 박사는 말했다. 그러나 그는 "이 새로운 결과는 백혈병 전문의사로서, IDH1 돌연변이를 가진 사람에게 어떻게 비교되는지 아는 데 도움이 되지 않는다"고 계속했다.

FDA는 현재 IDH1 돌연변이를 가진 AML 환자에 대한 초기 치료법으로 이보시데닙+아자시티딘 조합을 승인하기 위해 서비어 사의 신청을 검토하고 있다.

위험과 이점의 균형 잡기

가능한 경우, 급성 골수성 백혈병(AML)으로 새로이 진단을 받은 사람들은 질병의 완전관해를 목표로 하여 여러 화학 요법 약물의 집중적인 치료를 받는다. 하지만 유도요법이라고 불리는 이러한 약물 조합은 신체에 엄청난 부담을 준다.

시카고 대학의 백혈병 프로그램 책임자인 올라토요시 오데니키 박사는 AML에 걸린 대부분의 사람들은 나이가 더 많다고 설명했다. 이러한 환자들의 경우, 그리고 많은 다른 병존하는 질환을 가진 사람들의 경우, 유도 요법에서 살아남을 수 있는 능력은 낮다. 그래서 그것은 득보다 실이 더 많은 문제를 일으키는 문제가 된다고 오데니키 박사는 설명했다.

심지어 75세 이상의 매우 건강한 사람들에서도 AML은 유도 요법에 반응하지 않을 수도 있다고 그녀는 덧붙였다.

"우리가 알고 있는 백혈병 세포에는 집중적인 화학요법에 굴복하지 않는 몇몇 유전자 돌연변이와 염색체 이상이 있으며, 이런 돌연변이는 나이든 성인들에게 더 흔하다. 이런 경우 환자들은 신체적으로 치료를 견딜 수는 있을 것이지만 정말로 그 치료로 이득을 볼 수 있을까?"라고 그녀는 말한다.

미국에서 아자시티딘과 베네토클락스의 조합이 승인되기 전에, 유도 화학 요법을 받을 자격이 없는 사람들은 백혈병의 증상을 줄이고 수명을 연장하는 것을 목표로, 종종 아자시티딘을 단독으로 투여 받았다.

2019년, 현재의 실험이 시작된 후, FDA는 IDH1 유전자의 돌연변이를 가진 사람들을 위해 이보시데닙에 대한 승인을 확대했다. 그 약은 75세 이상의 사람들 또는 그들이 집중적인 화학요법을 받는 것을 방해할 수 있는 다른 질환을 가진 사람들에게만 사용되도록 승인되었다.

이 새로운 실험은, 이 환자 그룹의 경우, 이 두 가지 약을 조합하는 것이 아자시티딘보다 그 자체로 더 나은지 알아보기 위해 고안되었다.

폭탄 치료 대 선별적이나 느린 치료

실험에서 146명의 환자 중 약 절반은 무작위로 아자시티딘과 이보시데닙을, 나머지 절반은 아자시티딘과 위약을 투여 받았다. 이 실험은 사람들이 적어도 6개월간의 치료를 받을 수 있도록 계획했지만, 참가자들은 그들의 질병이 통제되고 있는 한 치료를 계속할 수 있었다.

무사건 생존의 주요 결과에는 무작위 배정에서 관해(6개월로 측정)와 관해에서 재발 또는 어떤 원인으로 인한 사망을 야기하는 치료 실패까지의 시간이 포함되었다. 연구원들은 또한 사람들의 전체 생존과 치료 독성(부작용), 그리고 삶의 질을 추적했다.

이 실험은 2018년 초에 시작되어 2021년 중반에 연구를 모니터링하는 데이터 패널이 이미 아자시티딘 부문보다 조합 치료 부문에서 환자가 훨씬 적게 사망했기 때문에 중단하라고 권고하면서 계획보다 일찍 환자 등록을 중단했다. 그 시점에서, 참가자들은 중위수 1년이 조금 넘는 기간 동안 추적검사를 받았다.

6개월 후, 아자시티딘과 위약을 투여 받은 사람의 11%와 비교하여, 조합 그룹의 38%는 완전 관해에 도달했다. 6개월이 지나자 조합 치료 부문 중 추가 인원이 관해에 들어갔다.

이와 같은 지연 반응은 백혈병에 대한 표적 약물에서 드물지 않다고 텍사스 대학 사우스 웨스턴 메디컬 센터의 부교수이자 서비어의 선임 의료 책임자인 프라티 파텔은 설명했다. 그는 이보시데닙과 아자시티딘의 또 다른 실험에 관여했다.

파텔 박사는 "나의 환자들에게 표준 화학요법은 핵폭탄이 터지는 것과 같다고 말한다"고 말했다. "그냥 골수에 들어가서 좋고 나쁨을 불문하고 모든 것을 씻어낸다." 그 결과 표준 화학요법에서는 관해가 빠르게 일어난다고 그녀는 설명했다.

이와는 대조적으로 백혈병을 위한 표적 치료제는 암세포를 완전히 죽이지 않는 경향이 있다고 그녀는 덧붙였다.

대신, 그러한 약들은 암세포의 성장을 막는다. 그리고 그렇게 되기까지 더 오랜 시간이 걸린다. 그래서 화학요법으로 인한 백혈병 관해는 보통 첫 달 안에 일어나지만, 표적 약물로는 "3개월, 6개월, 심지어 더 오래 걸릴 수도 있다"고 그녀는 설명했다.

전체적으로, 아자시티딘과 이보시데닙을 투여 받은 사람들의 거의 절반이 완전관해가 되었고, 이에 비해 아자시티딘과 위약을 투여 받은 사람들의 15%만이 완전관해가 되었다. 완전관해가 되었던 사람들 중, 절반 이상이 더 이상 골수에서 IDH1 돌연변이의 흔적을 가지고 있지 않았다. 이러한 돌연변이 제거는 누군가가 오랫동안 반응할 가능성이 있다는 신호라고 파텔 박사는 설명했다.

연구 과정에서 조합 치료 그룹의 28명(39%)이 사망했으며, 이에 비해 아자시티딘과 위약을 투여 받은 그룹의 46명(62%)이 사망했다.

그 조합 치료를 받은 사람들은 그들의 건강과 관련된 삶의 질이 연구를 시작할 때와 같거나 더 낫다고 보고했다. 아자시티딘과 위약을 복용한 사람들은 개선 사항을 보고하지 않았다.

거의 모든 실험 참가자들은 적혈구와 백혈구의 감소를 포함하여 적어도 한 가지 심각한 부작용을 경험했다. 아자시틴과 위약을 복용하는 사람들에게서 감염이 더 흔했다. 출혈 및 분화 증후군(면역 체계에 의해 야기될 수 있는 잠재적으로 위험한 합병증의 집합)은 아자시티딘과 이보시데닙을 투여 받은 사람들에게서 더 흔했다.

치료 선택지가 많은 반면 의문도 많다

이러한 결과로, AML 환자를 치료하는 많은 종양학자들은 "우리가 환자들에게 제공할 수 있는 추가적인 조합으로 볼 것"이라고 오데니키 박사는 말했다. IDH1 돌연변이를 가진 환자들은 아자시티딘과 베네토클락스 또는 아자시티딘과 이보시데닙으로 치료할 수 있다고 그녀는 말했다.

현재, 비록 단독으로 사용하도록 승인되었지만, 종양학자들은 "아자시티딘과 베네토클라스를 투여했을 때보다 관해율이 낮기 때문에 이보시데닙을 단독으로 사용하지 않는 경향이 있다"고 그녀는 설명했다.

하지만 그녀는 호리건 박사의 우려에 동의하며 "어떤 조합이 더 우수한가?"라고 물었다. 그녀는 "환자로서는 알고 싶지만 현재 정보가 부족하다"고 말했다. 두 조합 모두 무작위 실험에서 아자시티딘 단독과 비교하여 유사한 생존 이점을 보여주었지만, 여러 연구를 통해 직접 비교할 수는 없다.

"일부 환자에게는 잠재적 부작용이 가장 우려되는 선택으로 귀결될 수 있다"고 그녀는 덧붙였다.

"직접 비교는 결코 이루어질 수 없을 것"이라고 호리건 박사는 말했다. 특히 시험이 이제 다른 연구 질문으로 넘어가면서. "사람들은 이미 아자시티딘, 이보시데닙, 그리고 베네토클락스의 3중 조합을 [함께] 실험하는 실험들이 있다"고 그는 말했다.

현재 문의되고 있는 다른 질문들로는 유도 화학요법에 이보시데닙을 추가하는 것이 더 건강한 환자들의 관해율을 향상시킬 수 있는지 여부 등이 있다고 오데니케 박사는 설명했다. 그녀와 그녀의 동료들은 최근 이 접근법이 안전하다는 것을 보여주는 더 대규모 연구의 첫발을 디딘 작은 실험을 완료했다.

"백혈병에서 FLT3 돌연변이를 가진 사람들의 경우처럼 급성 골수성 백혈병에서 이러한 [접근법]에 대한 선례가 있다"며 "우리가 집중적인 화학요법에 FLT3 억제제를 첨가하면 그들의 생존이 향상된다"고 설명했다.

이러한 실험은 또한 급성 골수성 백혈병(AML) 치료의 새로운 변화를 강조한다고 파텔 박사는 설명했다. 어떤 사람들에게는 AML이 즉각적인 치료를 필요로 하는 의학적 응급 상황인 반면, 다른 사람들은 백혈병 세포에 대한 DNA 염기서열 검사를 받기 위해 약 1주일을 기다릴 수 있다. 이 유전 정보는 그들이 이미 승인된 표적 약물 중 하나를 사용하거나 잠재적으로 표적 치료제의 임상 실험에 참여하도록 할 수 있다.

연구자들은 이 염기서열 분석 기간을 훨씬 더 단축하기를 바라고 있다고 호리건 박사는 말했다. 표적 약물을 이용해 AML 환자들에게 개인화된 치료법을 시험할 이번 국립암연구소 후원의 ‘MyeloMATCH’ 시험에서는 "72시간 안에 환자의 AML의 유전자 프로파일을 되찾을 계획"이라고 설명했다.

그는 "MyeloMATCH 실험의 상당수는 무작위로 참가자들에게 종양의 유전적 특징이나 현재 치료 기준에 따라 표적 치료를 받도록 할 것"이라고 지적했다. 그는 "어떤 것이 가장 좋은가?"라는 질문에 답하기 위해서는 이러한 비교가 필요하다고 설명했다.

새로운 표적 치료법이 일부 사람들에게는 더 효과적일 수 있지만 상당한 재정 독성을 유발할 수 있는 비용이 많이 든다고 그는 덧붙였다. "그래서 우리는 그것들을 가장 효과적인 방법으로 사용할 수 있도록 엄격하게 테스트하고 싶다"고 말한다.