암 발생, 태아 시절 유전자 돌연변이 때문일 수 있다

새로운 연구에 따르면, 과학자들은 일부 사람들에게 다소 놀라운 암의 원인을 지목한 것 같다. 암과 관련이 있는 것으로 알려진 유전자(암 감수성 유전자)의 돌연변이가 원인이다. 그러나 그들의 발견에서 예기치 못한 부분은 돌연변이가 언제 발생했는가 하는 것이다. 놀랍게도 자궁에서, 배아 성장의 가장 초기 기간 동안 일어났던 것이다.

각각의 배아 세포는 신체 기관과 조직의 일부를 형성하기 위해 성장하기 때문에, 자궁에서 일어나는 돌연변이는 사람의 몸에서 모자이크, 즉 여러 조각을 이어 만든 패치워크 패턴으로 귀결된다. 이와 같이 배아 발달 중에 나타나는 돌연변이는 흔히 모자이크 돌연변이라고 불린다.

암 위험을 증가시키는 것으로 알려진 암 감수성 유전자의 돌연변이는 일반적으로 유전되는 것으로 생각되며, 이는 부모에서 자녀로 전달되는 것을 의미한다. 그러나 새로운 연구는 이러한 돌연변이는 세포가 분열할 때 일어나는 자발적인 오류의 결과로 임신 후에도 일어날 수 있다는 것을 강조한다.

뉴욕 메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSKCC)의 선임 과학자 다이애나 만델커 박사는 "암 감수성 유전자의 모자이크 돌연변이는 과거 에 보고된 사례가 드물다"고 설명했다.

그러나 만델커 박사는 "우리는 우리가 매일 보고 있는 암 환자들에게서 이 현상이 얼마나 많은지를 전혀 알지 못했다"고 말했다.

"우리가 여기서 발견한 것은 암 감수성 유전자에 영향을 미치는 모자이크가 우리가 이전에 예상했던 것보다 훨씬 더 널리 퍼졌다는 것" 이라고 메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSKCC)의 선임 과학자 조르게 라이스 필호 박사가 말했다.

연구팀은 MSKCC에서 암 치료를 받은 3만5000여 명의 유전자 검사 결과를 살펴본 결과 암 감수성 유전자의 모자이크 돌연변이를 가진 환자 36명을 발견했다. 이 연구는 4월 1일 Cancer Discovery에 실렸다.

암 감수성 유전자에 모자이크 돌연변이가 있는지 여부를 알아내는 것이 암 치료에 중요하다고 MSKCC의 프레시아 파레자 박사 연구팀이 밝혔다. 그것은 가장 적절한 암 치료법을 찾아내는 데 도움이 될 수 있고 또한 추가 암의 성장을 감시할 필요성을 나타낼 수도 있다.

만델커 박사는 연구팀은 MSKCC에서 치료를 받는 모든 환자의 모자이크 돌연변이를 계속 확인할 것이며, 다른 암센터들도 이를 따를 것이라고 말했다.

간과된 돌연변이

암은 세포의 성장과 분열을 조절하는 유전자에 해로운 돌연변이를 가진 세포에서 시작된다. 그러나 그 돌연변이가 생겨나면, 그 결과는 다양할 수 있다.

암을 앓고 있는 대부분의 사람들에게 돌연변이는 생후 말년에, 때로는 출생 후 몇 년에서 수십 년 후에 발생한다. 체세포 돌연변이로 알려진 이러한 돌연변이는 종양에서 발견되지만 신체의 다른 세포에서는 발견되지 않는다.

암에 걸린 소수의 사람들에게 돌연변이 유전자는 수태 시에 부모로부터 유전되었다. 유전된 돌연변이, 즉 생식선 돌연변이는 종양뿐만 아니라 신체의 모든 세포에 존재한다.

이전의 연구들은 배아(인간의 경우는 수정 후 첫 8주까지의 태아) 발달 초기에 암과 관련된 돌연변이들도 임신 후에 일어날 수 있다는 것을 암시했다. 각 배아 세포는 근육과 뼈와 같은 특정한 기관 및 조직의 집합을 형성하기 때문에, 이러한 모자이크 돌연변이는 종양뿐만 아니라 신체의 일부 세포에도 존재한다.

이 연구 이전에는 암 연구자들과 의사들 사이에 "이 초기 배아 모자이즘에 대한 많은 고려가 없었다고 생각한다"고 NCI 암 생물학부의 이언 핑거만 박사가 말했다.

"일반적인 사고방식은 생식세포 돌연변이나 체세포 돌연변이를 가지고 있다는 것"이라고 핑거만 박사는 말했다. 그러나 부분적으로 국립보건원의 지원을 받은 이 새로운 연구는 다른 연구에서 이 연구 결과가 확인된다면 그러한 견해를 바꿀 수 있을 것이라고 그는 말했다.

만델커 박사는 모자이크 돌연변이가 암에 미치는 영향은 일반적으로 간과되고 있기 때문에 많은 생각을 하지 못했다고 지적했다.

파레자 박사는 "그러나 우리가 채택한 접근법으로 우리는 이전에 놓쳤던 모자이크 돌연변이를 발견할 수 있었다"고 말했다.

모자이크 돌연변이를 찾기 위해 MSK-IMPACT의 이용

그 연구를 위해, 과학자들은 해로운 돌연변이를 위해 500개 이상의 암 관련 유전자(61개의 암 감수성 유전자 포함)를 스캔하는 유전자 검사인 MSK-IMPACT의 데이터를 이용했다. 뉴욕 메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSKCC)의 모든 환자들은 그들에게 도움이 될 수 있는 잠재적인 치료법이나 그들이 참여할 수 있는 임상 시험을 식별하기 위해 시험을 받는다.

만델커 박사는 "MSK-IMPACT를 통한 이곳의 새로운 약진의 달성은 우리는 쌍으로 된 샘플을 채취하고 있기 때문에 혈액과 종양을 함께 검사하고 있다"고 말했다. 이를 통해 혈액 세포와 종양 세포 모두에 존재하는 모자이크 돌연변이를 발견할 수 있다고 그녀는 설명했다.

연구팀은 암 감수성 유전자의 모자이크 돌연변이에 대해 어린이와 성인 모두 3만5000명 이상의 환자를 대상으로 검사 결과를 조사했다. 그들은 모자이크의 기준에 맞는 돌연변이를 가진 36명의 환자를 확인했는데, 이들은 혈액세포의 일부와 종양세포의 부분에 더 많이 존재했다.

후속 분석에 따르면 돌연변이가 환자의 종양 성장에 중요한 역할을 했을 가능성이 높다. 모자이크 돌연변이를 가진 몇몇 환자의 종양은 돌연변이 된 유전자의 특징인 생물학적 특징을 가지고 있었다. 예를 들어, MSH2 또는 MSH6 유전자에 모자이크 돌연변이가 있는 사람들의 종양은 미세 부수체 불안정성으로 알려진 특징을 가지고 있다.

연구진은 전체 환자 3만5000명 중 36명이 모자이크 돌연변이를 일으켰다는 연구결과를 토대로 모자이크 돌연변이의 빈도를 1000명 중 1명 정도로 추정했다. 그러나 실제 수치는 이보다 더 높을 것 같다고 라이스 필호 박사는 지적했다.

파레자 박사는 "연구 설계 덕분에 배아가 단 몇 개의 세포로 구성될 때 배아 발달에서 매우 일찍 생겨난 모자이크 변종을 발견하게 됐다"고 설명했다. 하지만 모자이크 돌연변이는 배아 발달 후기에 일어날 수도 있다.

그리고 연구자들이 초점을 맞춘 61개의 암 감수성 유전자 외에도 모자이크 돌연변이에 의해 영향을 받는 다른 암 관련 유전자들이 있을 수 있다. "그래서 우리는 빙산의 끝을 보고 있을지도 모른다" 고 그녀가 말했다.

유전된 생식 계열(종자계) 돌연변이와의 유사성

암 감수성 유전자에 생식계열 돌연변이가 있는 가정은 특정 암 패턴을 공유하는 경향이 있다. 예를 들어, 가족 구성원들은 그러한 유형의 암에 대해 비정상적으로 어린 나이에 암이 발병하거나 둘 이상의 종류의 암이 발병할 수 있다.

연구자들은 암 감수성 유전자에 모자이크 돌연변이가 있는 사람들은 생식계열 돌연변이를 가진 사람들과 유사한 암 패턴을 가지고 있다는 것을 발견했다. 많은 사람들이 더 어린 나이에 암 진단을 받았고, 어떤 사람들은 한 종류 이상의 암을 가지고 있었다.

그들이 발병한 암의 종류도 비슷했다. 예를 들어, BRCA2 유전자의 모자이크 돌연변이를 가진 사람들은 생식선 BRCA2 돌연변이를 가진 사람들에게서 발견되는 가장 흔한 두 가지 암인 유방암이나 난소암을 가지고 있었다. 그리고 APC 유전자의 모자이크 돌연변이를 가진 사람들은 대장암을 앓고 있었는데, 이는 생식기 APC 돌연변이를 가진 사람들에게 가장 흔한 암이었다.

이러한 연구결과는 비록 누군가가 생식기 돌연변이를 가지고 있지 않거나 암 가족력이 있다고 하더라도, "돌연변이 발생은 배아 발달 초기에 매우 일찍 일어나지만 여전히 그런 종류의 암에 걸리게 할 수 있다"는 것을 암시한다고 핑거만 박사는 지적했다.

뉴욕 메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSKCC) 팀의 "모자이크 암을 유발하는 대립 형질(유전자)을 식별하기 위한 접근법은 검진의 관행에 상당한 이점을 제공할 수 있으며, 암을 유발하는 모자이크를 가진 많은 개인들이 종종 간과될 수 있다는 것을 암시한다."고 L 알렉산더 리게트 박사와 비자이 산카란 박사는 동반 사설에 썼다.

암 치료 및 검진을 위한 중요 정보

암에 걸린 경우 암 감수성 유전자에 모자이크 돌연변이가 있다는 사실을 알아내는 것은 세 가지 이유로 중요하다고 연구진은 설명했다.

첫째, 생식선 돌연변이와 체세포 돌연변이와 마찬가지로 모자이크 돌연변이도 치료 선택을 안내하는 데 도움이 될 수 있다고 파레자 박사는 말했다. 모자이크 돌연변이를 발견한 많은 유전자에 대해, 그러한 돌연변이로 종양을 치료할 수 있는 표적 치료법이 있다고 그녀는 설명했다.

예를 들어 MSH2 또는 MSH6 유전자에 모자이크 돌연변이가 있는 사람은 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)이라는 약물로 치료할 수 있다.

둘째, 특정 유전자에 모자이크 돌연변이가 있는 것은 다른 암의 위험에 처하게 할 수 있으며, 추가적인 암의 성장에 대해 여러분을 감시할 필요가 있다는 신호를 보낸다.

만델커 박사는 TP53 모자이크 돌연변이를 가진 것으로 밝혀진 연구 참가자들이 생식기 TP53 돌연변이를 가진 사람들을 위한 MSKCC의 암 검진 프로토콜에 포함되었다고 언급했다. TP53의 생식선 돌연변이는 뼈, 뇌, 유방암을 포함한 여러 암에 걸리게 하는 질환인 Li-Fraumeni 증후군을 유발한다.

셋째로, 모자이크 돌연변이는 만약 여러분의 난자나 정자 세포에 변이가 존재한다면 여러분의 자녀들에게 전해질 수 있다. 이것은 언제 변이가 발생했는지와 어떤 세포에 발생했는지에 따라 일어날 수 있다. "그래서, 그것은 생식 상담에도 매우 중요하다"고 만델커 박사는 말했다.

전반적으로 이 연구 결과는 "우리가 [모자이크 돌연변이]에 접근하는 방식에 근본적인 변화를 가져왔다. 학문적 호기심의 부수적인 발견이라기보다는 치료의 의사결정에 있어 중요한 발견이 되었다" 라고 라이스 필호 박사가 말했다.