임플란트처럼 이식한 '의약품 공장', 종양에 직접 약물 전달

쥐를 대상으로 한 새로운 연구에 따르면, 연구원들이 암을 퇴치하기 위해 쥐의 복강 종양 근처에 이식할 수 있는 작은 '제약 공장'을 개발했다고 한다. 인터류킨-2(IL-2)라고 불리는 면역증강 분자를 생산하는 이 제약 공장들은 난소와 대장암의 쥐 모델에서 종양을 제거했다.

난소암을 앓고 있는 사람들에게 이 접근법에 대한 임상시험은 올해 말에 시작될 것으로 예상된다고 라이스 대학의 생명공학자인 오미드 베이세 박사는 말했다.

사이토카인으로 알려진 분자의 일종인 IL-2는 "면역 시스템의 전투 세포인 T세포의 강력한 활성화제이며 암세포를 제거하는 그들의 정상적인 능력을 향상시킨다"고 이 연구의 수석 연구원이자 베이세 박사의 연구실 소속의 대학원생인 아만다 내쉬는 말했다.

실제로, 실험실에서 만든 IL-2(프로루킨)의 형태는 1992년에 암을 치료용으로 승인된 첫 번째 면역 요법이었다. 그러나 환자에게는 약이 정맥으로 투여되어 전신에 도달했을 때 발생하는 심각한 부작용으로 인해 사용이 제한되었다.

반면, 이식된 ‘의약품 공장’은 실험용 쥐의 혈중 IL-2 수치를 낮게 유지하면서 필요한 곳에 높은 수치의 IL-2를 전달했다고 연구팀은 3월 2일 ‘사이언스 어드밴스’ 지에 발표했다.

"이 연구는 IL-2의 독성을 제한하고 암을 퇴치하는 효과를 극대화하는 방법으로 IL-2를 제공하기 위한 한 가지 접근방식을 제공한다. 하지만 환자들에게 이 접근법의 안전성과 효과를 시험하기 위해서는 더 많은 임상시험이 필요할 것이다"고 새로운 연구에 참여하지 않았던 NCI의 암 면역 치료 전문가인 제임스 걸리 박사는 말했다.

공학적으로 변형된 세포는 필요한 곳에 IL-2를 전달한다

약품 공장을 만들기 위해, 베이세 박사의 팀은 실험실에서 배양된 인간 망막 세포로 시작했다. 다른 특징들 중에서, 이 세포들은 유전적으로 조작하기가 비교적 쉽다. 그 팀은 이 세포들을 자연적인 형태의 IL-2를 생산하도록 설계했다. 각각의 공장은 알긴산염이라고 불리는 보호용 겔 형태의 물질로 둘러싸인 약 20,000개에서 30,000개의 세포로 이루어진 핀 헤드(핀의 둥근 모양의 머리) 크기의 구슬이다.

연구원들은 쥐의 복강(복부와 골반의 기관을 둘러싼 공간)에 구슬을 이식했다. 그들은 이식된 구슬의 수를 변화시킴으로써 IL-2의 선량을 조절할 수 있었다. 복막강 내 사이토카인 수치가 혈중 사이토카인 수치보다 최소 100배 이상 높은 것으로 밝혀져 ‘공장’에서 배달된 IL-2가 국소적으로 남아 있음을 확인했다.

이 구슬들은 "약 15일에서 30일 동안 매일 약을 퍼내고, 그르고 나서 그것들은 차단된다. 그리고 필요하다면, 우리는 안전하게 더 많은 재 투약할 수 있다"고 베이세 박사가 말했다.

이 구슬을 이식하면 난소암이 진행된 쥐 모델에서는 20마리 중 20마리, 공격적인 대장암 모델에서는 8마리 중 7마리의 종양이 제거됐다. 난소암과 대장암은 종종 사람과 같이 이 쥐 모델에서 복막강의 다른 부분으로 퍼진다.

IL-2를 생성하는 구슬을 이식한 난소암의 쥐는 치료하지 않은 쥐와 복막강에 직접 주입된 실험실에서 만든 IL-2로 치료한 쥐보다 더 오래 생존했다.

구슬은 T세포를 끌어 모아 종양을 죽인다

추가적인 쥐 실험을 통해 종양을 축소하거나 제거하는 구슬의 능력이 킬러 T 세포라고 불리는 종양 표적 면역 세포의 활성화와 증가를 대부분 반영한다는 것을 보여주었다. 보통의 IL-2와 마찬가지로, 공장들은 또한 암세포를 파괴하기 위해 킬러 T세포와 손을 잡고 일하는 자연 살해 세포를 포함한 다른 면역 세포들의 수를 증가시켰다고 걸리 박사는 지적했다.

높은 수치의 IL-2가 국지적으로 전달될 수 있도록 하는 것 외에도, 이식 가능한 구슬의 또 다른 잠재적인 장점은, 실험실에서 만든 IL-2 형태와 달리, 그것들이 사이토카인을 공격하고 중화시킬 수 있는 항체 형성을 촉발하지 않는다고 베이세 박사는 말했다. 그렇게 되면 반복 투여해도 안전하다.

비록 구슬을 감싸고 있는 알긴산염이 사람이 사용하기에 안전하지만, 그것은 면역 체계에 의해 이물질로 인식되고 종양에 대한 면역 반응을 강화시키는 것으로 보인다고 내쉬가 말했다.

그녀는 "알긴산염 없이 국소적으로만 IL-2를 투여하면 면역반응이 복강 내 공간의 종양을 완전히 근절할 만큼 실속 있는 것은 아니라고 믿는다"고 덧붙였다.

제약 공장들은 국지적 효과뿐만 아니라 원격지까지 영향을 미친다

공격적인 대장암의 쥐 모델을 사용하여, 연구팀은 복막강에 IL-2 생성 구슬들을 이식하면 원발 종양이 제거될 뿐만 아니라 같은 유형의 새로운 종양이 신체 다른 곳에 형성되는 것을 막을 수 있다는 것을 발견했고, 이 이 구슬 모양의 공장들이 암의 확산이나 전이를 잠재적으로 막을 수 있음을 시사했다.

멀리 떨어진(원격) 종양에 대한 이러한 영향은 기억 T 세포, 즉 체내에 오랫동안 남아 있고 암이 신체의 다른 부위로 전이되거나 초기 치료 후에 재발하는 것을 막을 수 있는 면역 세포 때문이다.

"IL-2가 T세포를 자극하여 암세포와 싸울 때, 기억 T세포는 그 특정한 종양이 어떻게 생겼는지 알게 된다. 그래서 만약 암이 재발한다면, 이 세포들은 이미 종양을 제거하는 방법을 알고 있다"고 내쉬 박사가 설명했다.

"그것이 우리가 환자들에게 우리의 접근법이 효과가 있을 것이라고 믿고 바라는 방법이지만, 우리는 그것을 테스트하기 위해 임상 시험을 실시해야 할 것"이라고 베이세 박사는 언급했다. 그는 멀리 있는 종양에 대한 효과는 잠재적으로 이 구슬들이 폐암과 중피종과 같은 복막 공간에 국한되지 않는 암을 치료하는데 사용될 수 있게 해줄 수 있다고 말했다.

베이세 박사는 ‘제약 공장’ 기술을 상용화하기 위해 설립된 어벤지 바이오 회사의 공동 설립자이다. 그와 내쉬는 그 회사에 금전적 이해관계가 있다. 이 회사는 올해 말 난소암 환자들을 위한 이 기술의 첫 번째 임상실험을 시작하고, 2023년에 폐암과 중피종 환자를 위한 또 다른 실험을 시작하기를 희망한다.

실험에 대비하여, 연구팀은 또한 IL-2의 인간 버전을 생산하는 이식된 구슬이 인간이 아닌 영장류에게도 안전하고 잘 견딜 수 있는 것으로 보인다는 것을 보여주었다. 비록 구슬을 국소적으로 이식하는 능력은 IL-2의 전신 전달과 관련된 문제들을 피하지만, 걸리 박사는 구슬을 이식하는 것은 최소한 가벼운 수술을 필요로 한다고 언급했다.

베이세 박사는 수술로 이식된 좁은 관을 통해 구슬을 주입하기 위해 기존의 영상 유도 방법이 사용될 수 있다고 말했다. 그는 "우리는 그 혜택이 매우 실질적이어서 이런 추가적인 합병증도 감수해야 할 가치 있는 것이기를 바란다"고 덧붙였다.

걸리 박사는 "다른 연구자들은 부작용을 최소화하기 위해 IL-2와 다른 사이토카인을 종양에 직접 전달하는 다른 방법을 개발했다"고 지적했다. 이러한 방법들 중 어떤 것이 다른 암에 가장 안전하고 효과적일지는 불분명하다고 걸리 박사는 말했다. "우리는 알아내기 위해 임상 시험에서 여러 가지 병렬 접근 방식을 검사해야 할 것이다."

IL-2 전달에 국한되지 않는다

제약 공장 기술의 장점은 다재다능하다는 것이라고 베이세 박사는 설명했다. 공장 설계 자체가 암에 대한 임상적 이점을 보여주는 다른 사이토카인을 생산하는 데 활용될 수 있고, 우리는 그 사이토카인을 종양에도 직접 전달하기 위해 우리의 플랫폼을 사용할 수 있기를 베이세 박사는 말했다.

궁극적으로, T세포가 암세포를 더 잘 죽이도록 도울 수 있는 면역체크포인트 억제제라는 약을 포함하여, 사이토카인을 다른 종류의 면역요법과 결합함으로써 일부 환자들에게서 더 나은 결과를 얻는 것이 가능할 수도 있다고 걸리 박사는 말했다.

예를 들어 그는 "암 연구센터 연구원들이 현재 사이토카인을 비롯한 면역요법의 조합을 시험하는 전립선암과 대장암 등 면역요법에 반응하지 않는다고 판단되는 암을 가진 사람들을 대상으로 3건의 실험을 주도하고 있다"고 설명했다. "그리고 우리는 좋은 반응을 보고 있다"고 그는 말했다.

그러나 걸리 박사는 "우선 이 '의약품 공장' 접근법의 안전성에 대한 데이터를 살펴봐야 한다. 그런 다음, 잠재적으로 결합 접근 방식을 테스트할 수 있다"고 말했다.