CAR-T, 암 치료 위한 환자 면역세포 조작

수십 년 동안 암 치료의 기초는 수술과 화학 요법, 방사선 요법이었다. 이것들은 여전히 치료의 중요한 주류지만, 새로운 범주의 치료법은 최근에 들어 암 환자들을 위한 치료 방법을 바꾸는 데 도움을 주었다.

2000년대에는 이마티닙(상표명 : 글리벡)과 트라스투주맙(상표명 : 헤셉틴)과 같은 표적 치료법이 등장했는데, 이 약은 암세포에서 주로 볼 수 있는 특정 분자 변화를 추적하여 암세포를 발견하고 죽이는 약이다. 수십 가지의 표적 치료법이 이제 많은 암의 표준 치료법이 되었다.

그리고 지난 10년 동안, 환자의 면역체계가 종양을 공격하는 힘을 얻고 강화하는 치료법인 면역요법은 3세대 항암제로 불리게 되었다. 그것은 면역 체계를 강화시키는 약물이 진행형 암에 걸린 일부 사람들의 종양을 축소하고 심지어 근절하는 능력을 보여준다. 소수의 환자에서 이러한 치료 반응은 몇 년 동안 지속될 수 있다.

예를 들어, 면역 체크포인트 억제제라고 불리는 약은 흑색종과 폐암, 신장암, 방광암, 림프종을 포함한 많은 종류의 암 환자들을 치료하는데 이미 널리 사용되고 있다.

그러나 CAR-T세포 치료라고 불리는 또 다른 형태의 면역 요법 또한 연구자들과 종양학자들 사이에 상당한 흥분과 관심을 불러일으켰다. 비록 CAR-T세포 요법이 면역체크포인트 억제제만큼 널리 쓰이지는 않지만, 그것들은 매우 진행된 백혈병과 림프종을 근절하고 암을 오랫동안 접근시키지 못하게 하는 동일한 능력을 보여 왔다.

2017년 이후, 6개의 CAR-T세포 요법이 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인되었다. 모든 것들이 림프종과 일부 형태의 백혈병 그리고 가장 최근에는 다발성 골수종을 포함한 혈액암 치료에 승인을 받았다.

이러한 치료법들에 대한 흥분과 자극에도 불구하고, 그것들은 치료를 받은 환자의 절반보다 적은 수가 장기 생존으로 이어진다. 그들은 또한 가장 최근에 승인된 CAR-T세포 치료의 경우 수억 이상의 비용 때문에 비난 받고 있다.

그럼에도 불구하고, 수 년 동안의 힘든 연구 끝에 CAR-T세포 치료법이 암 치료의 주류에 들어섰다.

FDA 승인 CART-Cell 치료법

일반 명칭	상표명	표적 항 원	표적 질환	환자 모집단
티사렌레시우셀	킴리아	CD19	B-세포 급성 림프 아구성 백혈병(ALL)	난치성 또는 재발성 B세포 어린이 및 청소년 급성 림프아구성 백혈병(ALL)
			B-세포 비 호지킨 림프종(NHL)	재발 혹은 난치성 B-세포 비 호지킨 림프종
악시캡타진 실로루셀	에스카타	CD19	B-세포 비 호지킨 림프종(NHL)	재발 혹은 난치성 B-세포 비 호지킨 림프종(NHL) 성인
			여포성 림프종	재발 혹은 난치성 림프종 성인
브렉슈캡타진 오토루셀	테카투스	CD19	외투세포림프종(MCL)	재발 혹은 난치성 외투세포 림프종 성인
			B-세포 급성 림프 아구성 백혈병(ALL)	B-세포 급성 림프 아구성 백혈병(ALL) 성인
리소캡타진 마라루셀	브레얀지	CD19	B-세포 비 호지킨 림프종(NHL)	B-세포 급성 림프 아구성 백혈병(ALL) 성인
이데캡타진 비크루셀	아베크마	BCMA	다발성 골수종	재발 혹은 난치성 다발성 골수종 성인
실타캡타진 오토루셀	카빅티	BCMA	다발성 골수종	재발 혹은 난치성 다발성 골수종 성인

CAR-T 세포 요법, 살아있는 약

CAR-T 세포는 환자들에게 살아있는 약을 주는 것이라 할 수 있다. 이름에서 알 수 있듯이, 면역 반응을 조정하고 병원체에 의해 감염된 세포를 직접 죽이는 것을 돕는 T 세포는 CAR-T 세포 치료의 중추다.

현재 이용 가능한 CAR-T 세포 치료법은 환자 개개인에 맞게 맞춤 제조된다. 그것들은 환자로부터 T세포를 수집하고 실험실에서 그것들을 재설계하여 그들의 표면에 키메라 항원 수용체 또는 CARs라고 불리는 단백질을 생산함으로써 만들어진다. CAR은 암세포의 표면에 있는 특정 단백질 또는 항원을 인식하고 결합한다.

이 수용체들은 합성 분자며 자연적으로 존재하지 않는다. 개조된 T세포가 실험실의 수백만 개로 증식된 후, 다시 환자 몸에 주입된다. 만약 모든 것이 계획대로 진행된다면, CAR-T 세포는 환자의 몸에서 계속 증식할 것이고, 그들의 조작된 수용체의 지도하에 그들의 표면에 표적 항원을 품고 있는 모든 암세포를 인식하고 죽일 것이다.

현재까지 FDA에 의해 승인된 CART 세포 요법은 CD19 또는 BCMA의 B 세포에 대한 두 가지 항원 중 하나를 표적으로 노린다.

거의 존재하지 않는 새로운 치료 선택지

CAR-T 세포 치료법의 초기 개발은 주로 소아암인 급성 림프아구성 백혈병에 초점을 맞췄다. 소아 급성 림프아구성 백혈병의 주요 유형인 B세포에서 발생하는 급성 림프아구성 백혈병을 진단받은 어린이의 80% 이상이 집중 화학요법으로 치료를 받을 것이다. 그러나 효과적인 치료는 화학요법이나 줄기세포 이식 후 암이 재발하거나 악화되는 환자에게만 한정되었다.

그러나 2017년 FDA가 급성 림프아구성 백혈병(ALL)이 재발한 어린이의 암을 근절할 수 있다는 것을 증명한 임상실험에 기초하여 기관으로부터 승인을 받은 최초의 CAR-T 세포 치료제인 티사제레클루셀(상표명 : 킴리아)을 승인하면서 새로운 옵션이 나타났다. CAR-T 세포 치료법이 충분히 오랫동안 연구되어 아이들의 장기적인 치료결과에 대한 세부사항이 나타나기 시작한 것이다. 

예를 들어, NCI가 이끄는 한 연구팀은 최근 임상 실험의 일환으로 CAR-T 세포로 치료를 받은 모든 악화된 급성 림프아구성 백혈병(ALL) 어린이들의 장기 추적 관찰에 대해 보고했다. 절반 이상의 어린이들이 잠재적으로 치유 가능한 줄기세포 이식을 받았고, 그 아이들 중 약 60%는 암이 재발하거나 질병과 관련된 어떤 문제도 겪지 않은 채 5년 후에도 여전히 살아 있다는 것을 발견했다.

급성 림프아구성 백혈병(ALL) 어린이들의 CAR-T 세포 치료로 이루어진 진보는 놀라운 것이었다. CAR-T 세포 요법이 더 널리 이용 가능하게 되면서, 그것은 빠르게 재발한 아이들을 위한 치료의 표준이 되었다.

CD19를 표적으로 노리는 CAR-T 세포는 또한 진행이 된 공격성 림프종 성인들과 아이들에게 희망을 주고 있다. 미만성 대 B세포 림프종 환자는 CAR-T 세포의 개발 이전에는 치료가 불가한 경우가 많았다. 현재까지 림프종의 치료 결과는 믿을 수 없을 정도로 성공적이며, CAR-T 세포는 여러 종류의 림프종에 대해 자주 사용되는 치료법이 되었다.

CAR-T 세포 치료의 부작용에 대한 이해 및 관리

모든 암 치료와 마찬가지로, CAR-T 세포 치료법은 항체를 생산하는 B 세포의 대량 폐사와 감염을 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 가장 빈번하고 심각한 부작용 중 하나는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이다.

면역과 관련된 임무의 일부로서, T 세포는 면역 반응을 자극하고 지시하는 것을 돕는 화학적 전달자인 사이토카인을 방출한다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 경우 주입된 T세포가 혈류에 사이토카인으로 넘쳐나면서 위험할 정도로 높은 발열과 급격한 혈압 강하 등 심각한 부작용을 일으킨다. 어떤 경우에는 심각한 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 치명적일 수 있다.

하지만 이런 증상은 CAR-T 세포 치료의 표적에 대한 적중 효과로 간주된다. 일반적으로 체내에 가장 광범위한 양의 암을 가진 환자들은 CAR-T 세포로부터 심각한 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 경험할 가능성이 더 높은 것으로 드러났다.

어린이와 성인 모두를 포함한 많은 환자들의 경우 스테로이드를 포함한 표준 지지요법으로 가벼운 형태의 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 관리할 수 있다. 그리고 연구원들이 CAR-T 세포 치료에 대한 경험을 더 많이 쌓으면서, 그들은 더 심각한 CRS의 사례를 더 잘 관리할 수 있는 방법들을 발견했다.

그 관리의 큰 부분은 약물인 토실리주맙(상표명 : 악템라)이다. 처음에는 청소년 관절염과 같은 염증성 질환을 치료하기 위해 사용되었던 이 약은 T 세포와 대식세포에 의해 다량 분비되는 사이토카인 IL-6의 활동을 차단한다.

CAR-T 세포 치료에 대한 특별한 우려를 야기하는 다른 부작용은 심각한 혼란과 발작과 같은 행동 그리고 언어 장애를 포함한 신경학적 영향이다. 이러한 신경학적 부작용의 정확한 원인은 여전히 불분명하다.

CRS 치료에 효과적이지만, 토실리주맙은 면역효과 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)에 도움이 되지 않았다. 스테로이드는 현재 심각한 신경독성 중후군에 효과가 있었다. 특히 다른 스테로이드보다 중추신경계를 더 잘 관통하는 덱사메타손이 효과가 좋았다. 

이 같은 부작용들을 예방하는 다양한 방법들이 현재 집중적인 연구가 진행 중이다. 한 가지 접근법은 토실리주맙과 저용량 스테로이드를 예방적으로 사용하는 것이다. 

또한 ICANS에 대한 다른 치료법들이 연구되고 있다. 예를 들어, 비교적 소규모 연구들은 류마티스 관절염을 치료하는데 사용되는 아나킨라(상표명 ; 키네렛)가 CAR-T 세포 요법으로 치료를 한 환자들의 심각한 ICANs를 예방하는데 도움을 줄 수 있다는 것을 발견했다.

심각한 CRS와 ICANs로부터 보호하기 위한 또 다른 아이디어는 CAR(키메릭 항원 수용체) 자체를 개조하는 것이다. 림프종 성인 환자를 대상으로 한 소규모 임상 실험에서, NCI에서 개발된 리모델링된 CD-19 표적 CAR-T 세포로 치료를 한 환자들은 동일한 CAR의 원래 형태에서 관찰된 것보다 훨씬 적은 심각한 신경학적 부작용을 보였다.

고형종양 표적용을 포함한 더 많은 표적 항원

현재 진행 중인 수백 건의 임상실험을 포함해 CAR-T 세포에 대한 연구가 빠른 속도로 이어지고 있다. 이러한 확장의 일부는 CAR-T 세포의 좋은 표적이 될 수 있는 종양 세포에 대한 추가적인 항원을 발견한 연구자들의 산물이다.

비록 CD19와 BCMA가 FDA 승인을 받은 CAR-T 세포 치료제가 있는 유일한 항원이지만, 한 번에 여러 개의 항원을 표적으로 노리는 치료법을 포함하여 혈액 암에서 흔히 발견되는 다른 항원을 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료법이 개발되었다.

하지만 뇌암과 유방암, 신장암과 같은 고형 종양을 치료하기 위해 CAR-T 세포를 사용하는 것은 어떨까? 거기서, 진전은 얻기 어려웠다. 고형 종양 표면에는 있지만 건강한 세포는 아닌 항원을 찾아내려는 노력은 대부분 성공하지 못했다.

고형 종양의 또 다른 장애물은 주변 환경이다. 예를 들어, 물리적 장벽은 주입된 CAR-T 세포가 종양 세포에 도달하는 것을 막을 수 있다. 종양 세포나 다른 면역 세포에 의해 생성된 면역 억제 분자와 같은 미세 환경의 다른 구성 요소들은 CAR-T 세포가 오작동을 일으켜 세포를 죽이는 임무를 수행할 수 없게 할 수 있다.

또한 동일한 암 유형의 고형 종양은 환자마다 그리고 특정 환자 내에서도 분자가 상당히 다를 수 있다. 예를 들어, 어떤 종양 세포에는 표적 항원이 없을 수도 있고, 어쩌면 있을 수도 있지만, CAR-T 세포가 그들이 원하는 대로 기능할 수 있을 만큼 충분한 항원이 없을 수도 있다.

이러한 장애에도 불구하고, 연구원들은 고형 종양을 치료하기 위해 CAR-T 세포를 사용하는 방법을 계속해서 찾고 있다.

한 가지 접근법은 많은 진행성 고형 종양의 면역억제 환경을 극복하려고 노력하는 것을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 연구 단체들은 특정한 사이토카인과 다른 분자들을 분비함으로써 이 어려운 미세 환경을 탐색할 수 있는 장갑판을 두른 '장갑 CAR-T 세포'를 개발했다.

다른 연구자들은 표준 CAR 공학 기술에 의존하고 암세포에 대한 단일 표면 항원을 표적으로 하여 보다 전통적인 접근법을 추구하고 있다.

예를 들어, 실험실과 동물 기반 연구로부터 유망한 결과를 얻은 후, 스탠포드의 맥콜 박사팀은 B7-H3라고 불리는 고형 종양에 단백질을 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료의 NCI 지원 임상 시험을 시작했다. 또 다른 실험에서 그의 그룹은 DIPG라고 불리는 균일하게 치명적인 뇌암의 일부 어린이와 젊은이들의 GD2라고 불리는 암세포에 있는 분자를 표적으로 노리는 CAR T 세포 치료법을 조사하고 있다.

맥콜 박사는 2021년 암 면역치료학회 연차총회에서 "GD2 CAR-T 세포 실험의 경우 처음에 어떻게 구상됐는지, 어떻게 진행됐는지가 상당히 다르다"고 설명했다.

처음에 환자들은 CAR-T 세포의 초기 정맥주사로만 치료될 예정이었다. 그러나 유사한 CAR-T 세포 요법에 대한 동물 모델 연구 결과는 연구원들이 실험을 바꾸도록 이끌었다. 즉, 초기 정맥 주입에 반응하는 환자들은 뇌에 직접 주입되는 양을 더 줄여서 추가로 주입하였다.

그는 환자에게 여러 번 투여할 수 있는 능력이 종양 반응(예: 종양 크기 감소)과 암 관련 증상의 개선으로 이어졌다고 보고했다.

연구팀은 또한 실험에서 사용된 GD2 CAR-T 세포와 그것들이 제조되는 방법을 빠르게 수정하여 잠재적인 효능과 안전성을 향상시킬 수 있었다. 이러한 신속한 변화를 가능하게 하는 능력은 세포 치료법을 통한 지속적인 혁신의 중요성을 강조한다.

기성(시판 중인)의 CART 세포 치료법, CRISPR, 내추럴 킬러 및 mRNA

연구자들은 또한 환자가 아닌 건강한 기증자로부터 채취한 T세포를 사용하여 CAR-T 세포 치료를 위한 면역세포의 출처를 재고하기 시작했다. 목표는 각 환자를 위해 맞춤형으로 제조되는 것보다 즉시 사용할 수 있는 CAR-T 세포 치료법이다.

FDA가 승인한 모든 CAR-T 세포 치료법은 유전자 물질을 T 세포로 전달하여 CAR을 생산하기 위해 무장 해제(약화)된 바이러스에 의존한다. 그러나 현재 소규모 임상시험에서 시험되고 있는 시판되고 있는 CAR-T 세포들의 경우, TALON과 CRISPR과 같은 유전자 편집 기술이 기증된 T 세포들이 CAR을 생성하도록 유도하기 위해 사용되고 있다.

다른 기성품인 CAR도 NK 세포라고 불리는 다른 종류의 면역 세포를 사용한다. 이 연구의 대부분은 아직 초기 단계이지만, 일부 CARNK 세포 치료법은 이미 소규모 임상시험에서 시험되고 있다.

그리고 현재 제고되고 있는 것은 T세포의 근원과 면역세포의 종류 뿐만 아니라, 실제로 치료법이 만들어지는 장소일 수도 있다. 예를 들어, 몇몇 연구 그룹은 몸 안에서 CAR-T 세포를 만들 수 있는 나노 기술과 mRNA 기반 접근법을 사용하고 있다.

마지막 암 치료법

대부분의 경우, CAR-T 세포 치료는 여러 번의 다른 치료 후에 환자의 암이 이미 악화되면 그 때에 고려 대상이 되었다. 하지만 그것은 바뀌기 시작했다.

최근 두 차례의 대규모 임상시험에서 초기 또는 1차 화학요법 후 암이 재발한 비 호지킨 림프종 환자에게는 CAR-T 세포 치료가 표준 치료법보다 더 효과적인 것으로 입증되었다.

이 발견으로 일부 전문가들은 이러한 환자들의 경우, 표준적인 2차 치료법으로서 곧 더 많은 화학 요법을 대체할 수 있을 것이라고 결론을 내렸다.

프라이 박사는 급성 림프아구성 백혈병의 일부 어린이들에게는 이런 식으로 CAR-T 세포를 사용하는 것이 특히 매력적일 것이라고 말했다. 특히, 그는 일반적으로 약 2년 반 동안 주어지는 초기 화학 요법 후에 질병이 재발할 위험이 높은 아이들을 지적했다. 사실, 초기 화학요법 치료에 대해 최적의 반응을 보이지 않는 급성 림프아구성 백혈병 어린이 환자들을 대상으로 한 작은 임상시험이 이미 진행되고 있다.

반응이 좋은 환자들의 경우 그들은 2년 더 화학 요법을 받지 않아도 될 것이다. 이것은 놀라운 일이다.