구인두암 치료의 폐해를 줄이는 방법 연구

삼키고 싶지 않을 정도로 목 안에 심한 화상을 입는다고 상상해 보라. 여러분이 보통 삼킬 침은 몇 주 동안 큰 컵에 뱉어야 한다.

2014년 한 때, 그것은 제이슨 멘델존의 하루 일과였다. 44세에 구인두암 진단을 받은 멘델존은 "그 컵의 침은 너무 진하고 점성이 강해서 싱크대로 내려가지 않았다"고 회상했다.

구인두암은 목 뒤쪽에 발생하는 두경부 암의 일종이다. 멘델존의 종양은 이 암의 가장 흔한 부위인 편도선에 있었다. 목의 화상은 그가 치료의 일환으로 받은 방사선 치료로 인한 것이었다.

방사선 치료 전에 멘델존은 목에 있는 암 림프절을 제거하는 수술을 받았다. 그 후, 그는 화학 치료를 받았고, 약 7년 후에 훨씬 더 가벼운 형태로 지속되는 발가락과 손가락(말초 신경 장애로 알려진)이 화끈거리고 따끔따끔한 상태가 되었다.

어떤 면에서 멘델존은 구인두암의 새로운 현실을 대변한다. 역사적으로 구인두암은 주로 흡연자나 음주를 많이 하는 60대와 70대에서 진단되었다. 하지만 1990년대 중반부터, 그것은 극적으로 변화하기 시작했다. 2010년대 초까지 구인두암 진단의 약 70%는 40세에서 60세 사이의 사람들, 주로 백인 남성에게 있었다. 그 범인은 인간 유두종 바이러스 또는 HPV이다.

멘델존의 암은 HPV 양성이었다. 그리고 현재 51세의 나이로, 비록 그가 받은 치료와 관련된 몇 가지 문제들을 계속해서 겪고 있지만, 그는 대체로 건강하며 잘 풀리고 있다. 그는 가족 사업을 하고 있고 암 옹호 단체에서 매우 활동적이다.

암 진단에 밝은 희망이 있을 수 있다면, 대부분의 구인두암의 원인에 변화가 있었다. 즉 예후가 훨씬 좋아졌다는 이야기이다.

흡연과 음주와 관련된 구인두암 진단을 받은 사람 중 5년 이상 사는 사람은 절반도 안 된다. 그러나 HPV와 관련된 암 환자들은 같은 질병을 가지고 있지 않다는 것이 10여 년 전에 명백해졌다"고 두경부 암의 새로운 치료법에 초점을 맞추고 있는 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 방사선종양학자인 수 욤 박사는 설명했다.

"그들은 우리가 이전에 보던 환자들과는 너무나 다른 생존율을 보이고 있었고, 치료에 훨씬 더 반응했다"고 욤 박사는 말했다. 많은 환자들에게, 다른 치료법들은 너무 잘 작용해서 장기 생존은 물론, 심지어 치유(완치)도 이제 흔하다.

욤 박사는 멘델존과 마찬가지로 HPV 관련 구인두암에 걸린 대다수의 사람들이 치료를 마친 후 1년 이내에 비교적 건강한 상태로 돌아온다고 말했다. 그리고 치료와 관련된 부작용은 불행하게도 암 경험에서 피할 수 없는 부분이다.

구인두암의 경우, 그러한 부작용은 삼키는 것(종종 일정 기간 동안 영양 튜브를 사용해야 함), 지속적인 구강 건조, 쇠약해지는 치아 문제, 청력 손실을 포함한다. 소수의 환자들에게, 이러한 문제들 중 일부는 수년 동안 지속될 것이다.

두경부암을 전문으로 치료하는 피츠버그의 UPMC 힐만 암센터의 로버트 페리스 박사는 HPV 관련 구인두암이 여기에 있다고 말했다. 예후는 훌륭하지만 일부 사람들에게는 치료법이 삶의 질에 해로운 영향을 미칠 수 있다.

"삼키는 것은 여러분이 더 이상 삼킬 수 없을 때까지 당연하게 여기는 것" 이라고 페리스 박사가 말했다.

하지만 이런 절충이 필요할까? HPV 관련 구인두암에 걸린 일부 사람들(주로 암이 원래 종양 부위로 전이되지 않은 사람들)은 암이 없는 장수 가능성을 위태롭게 하지 않고 단기 및 장기 치료 관련 건강 문제의 위험을 낮추면서 덜 집중적인 치료를 받을 수 있을까?

많은 연구들이 흔히 말하는 치료 강도 감소 치료의 실행 가능성을 조사하고 있다. 그들은 방사선 치료의 선량을 낮추거나, 화학 요법의 양을 건너뛰거나 낮추거나, 로봇 수술이 다른 치료법의 필요성을 제한할 수 있는지, 그리고 더 최근에는, 면역 요법의 잠재적인 역할까지 검토해왔다.

페리스 박사는 "치료 강도 감소에는 많은 '맛'이 있다"고 말했다. 이제 목표는 어떤 치료가 가장 안전하고 효과적인지 또한 어떤 환자인지 알아내는 것이다.

구인두암에 대한 현재의 치료 현황

한 때, 전통적인 개구 수술은 구인두암에 대한 일반적인 치료였고, 종종 방사선 및/또는 화학 요법이 뒤따랐다. 그러나 이 접근법은 사람들의 수명을 개선하는 데 특별히 효과적이지 않았다. 그리고 개구수술은 환자의 턱을 쪼개야 했는데, 이것은 심각한, 종종 외관을 손상시키는 부작용을 일으켰고 치료 합병증으로 인한 높은 사망 위험을 초래했다.

그 결과 2000년대 초반에는 화학요법과 함께 고 선량 방사선 치료로 수술이 대체되었다. 이 접근법은 암을 치료하는 데 효과적이었지만, 손상과 치사의 짐을 짊어지지는 않았다.

그다음에 로봇수술의 출현이 왔다

최소 침습적 수술의 한 형태인 로봇 수술은 보통 작은 절개 몇 개만 하면 되는데, 이 절개에는 수술 기구를 휘두를 수 있는 손목과 같은 부속물이 있는 작은 카메라와 로봇 팔이 삽입된다. 외과의사는 수술실의 콘솔에서 이러한 구성 요소를 제어하면 된다.

하지만 다른 수술을 위한 로봇 수술과는 달리, 목 부위의 암의 경우 카메라와 팔은 자연적인 개구부, 즉 입을 통해 들어간다. 2009년, 식품의약국은 경구 로봇 수술 또는 TORS를 위한 첫 번째 시스템을 승인했다. 두 번째 TORS 시스템은 2015년에 승인되었다.

이 시스템은 "고해상도 양안 시야와 확대 광학"과 "540도의 관절로" 초 조종 가능한 손목"을 제공한다고 페리스 박사는 말했다. 이제, 최소한의 침습적인 방법으로 외과의들은 "실제로 전체 종양을 제거할 수 있다."

노스캐롤라이나 대학 라인버그 종합암센터의 두경부암 전문 방사선종양학자인 비샨 체라 박사는 "현재로 빨리 넘어가면 방사선치료에 이은 로봇수술이 방사선치료와 화학요법과 더불어 HPV 관련 구인두암에 대한 추가적인 치료기준이 된다."고 말했다.

비록 다른 요인들이 환자에게 제공되는 이러한 치료 선택들에 영향을 미칠 수 있지만, 최종 결정은 종종 환자가 치료를 받고 있는 장소와 일반적으로 그 병원이나 그들의 의사가 선호하는 양식의 산물이라고 체라 박사는 설명했다.

이러한 상황은 다행스러운 현실을 반영한다고 체라 박사는 말했다. "수술과 방사선 치료 모두 이 환자들에게 효과가 있고, 그들은 똑같이 효과가 있다."

임상시험에서 치료 강도 감소에 관한 답을 찾다

대규모 무작위 임상 시험의 결과는 일반적으로 환자를 치료하는 방법에 큰 변화를 가져오는 과학적 증거의 황금 표준이다. 그러나 HPV와 관련된 구인두암 환자들을 위한 강도 감소 치료에 대한 대규모 무작위 실험이 단지 몇 번 완료되었을 뿐이다.

이 두 번의 실험에서 연구자들은 오랫동안 이 암의 표준 치료법이었지만 청력손상 같은 장기적 부작용이 있던 시스플라틴을 세툭시맙(상표명 : 어비툭스)로 교체했는데, 이것은 진행성 두경부 암 치료에 사용되어 왔지만 장기적인 부작용이 적을 것 같은 표적요법이다.

두 실험에서, 세툭시맙으로 치료를 한 환자들에게서 부작용의 개선이 없을 뿐만 아니라, 그들은 시스플라틴으로 치료한 것 보다 암이 더 재발을 하고 그 질병으로 사망할 가능성이 더 높았다.

존스홉킨스 의대에서 두경부 암 센터를 이끌고 있는 캐롤 파흐리 박사는 "실험 결과가 발표될 당시 이미 많은 의사들이 초기 HPV 관련 질환 환자들을 매일 치료하기 위해 세툭시맙을 사용하기 시작했다"고 말했다.

그 경험에서 얻은 한 가지 교훈은 "임상 실험의 결과를 가정하지 말라"고 파흐리 박사는 말했다.

임상시험에서 얻은 좋은 소식들

그러나 비록 어떤 것들은 무작위화되지 않은 더 소규모 실험에서 나왔지만, 치료 강도 감소 전선에도 여전히 희망적인 소식이 있다.

예를 들어, 체라 박사가 이끄는 114명의 환자 실험에서 체라 박사는 방사선 및 화학 요법의 저 선량으로 치료를 한 환자의 경우, 표준 높은 선량으로 치료된 환자에게서 역사적으로 보이던 것과 암 관련 결과에 차이가 없다는 것을 발견했다. 그러나 심각한 부작용은 훨씬 덜 잦고 심각했다. 비슷한 결과가 NRG HN002라는 욤 박사가 주도한 무작위 2상 실험에서도 나타났다.

몇몇 실험들은 또한 로봇 수술과 관련된 치료강도 감소 접근법을 시험했다. 페리스 박사가 주도한 ECOG 3311이라는 실험에서, 359명의 시험 참가자들 모두 처음에는 경구 로봇 수술(TORS)을 받았다. 그들이 받은 추가 치료의 강도는 (수술 중에 결정되는) 원래 종양의 크기나 목 림프절의 암의 범위와 같은 요인들에 기초했고, 그 강도는 또한 암의 확산이나 재발 위험을 예고하는 것으로 나타났다.

전반적으로, 실험에 참가한 약 70%의 환자가 일반적인 표준보다 덜 집중적인 치료(예: 낮은 방사선량 또는 화학 요법 없음)를 받았다. 수술 후 2년이 지난 2021년 10월 발표된 자료에 따르면, 임상시험에 참가한 거의 모든 환자들은 암이 재발했다는 어떠한 증거도 없이 살아있었다.

실험의 대부분의 환자(58%)는 위험 수준이 중간급으로 간주되었다. 이 그룹의 환자들은 일반적으로 사용되는 방사선량 또는 표준 선량인 50 Gy 대 60 Gy보다 낮은 방사선량을 받도록 무작위로 배정되었다. 이들 그룹의 2년 무 진행 생존은 거의 동일했다(94.9% 대 96.0%).

메이요 클리닉에서 수행된 MC1675라는 유사한 실험의 결과는 2021년 10월 미국 방사선종양학회(ASTRO) 연례 회의에서 보고되었다.

194명의 실험 참가자는 모두 초기에는 경구 로봇수술(TORS)을 받았고, 저 선량 방사선 치료를 받은 환자들도 저 용량 화학요법을 받았다. 저 용량 화학요법과 함께 낮은 방사선량(30–36 Gy, 2주에 걸쳐 하루에 두 번 치료)을 받도록 무작위로 배정된 130명의 참가자는 표준 치료(방사선만 60 Gy, 6주에 걸쳐 하루에 한 번 시술)를 받은 참가자들보다 훨씬 적은 부작용과 더 나은 삶의 질을 보였다.

임상 실험의 수석 조사관인 다니엘 마 박사는 ASTRO 회의에서 특히 중간 위험 암을 가진 것으로 간주되는 참가자들의 경우, 저 선량과 표준 치료 그룹 사이에서 무 진행 생존을 포함한 암 특정 결과가 유사하다고 보고했다.

그 다음은 면역요법과 생체 표지자(바이오마커)

초기 HPV 양성 구인두암에 대한 강도 감소 치료의 임상 시험에서 일관된 주제는 면역 요법의 도입이다. 그것은 놀라운 일이 아니라고 파흐리 박사가 설명했다. 몇몇 면역체크포인트 억제제들은 이미 특정 두경부암 환자의 치료용으로 승인되었고, 다른 종류의 면역 치료제들도 HPV 관련 암에 대한 가능성을 보여주었다.

그 전제는 면역요법이 발견되지 않은 암세포에 대한 잠재적인 전신 공격을 제공함으로써 의사들이 화학요법이나 방사선량을 안전하게 낮출 수 있게 해줄지도 모른다는 것이다. 파흐리 박사는 많은 연구가 진행 중이어서 면역요법이 어디에 적합한지에 대해서는 아직 "좋은 답은 없다"고 말했다.

그러한 시험 중 하나는 NRG HN005로, HN002의 후속 시험이다. 훨씬 더 대규모 연구인 HN005는 시스플라틴 대신 면역체크포인트 억제제인 니볼루맙(상표명 : 옵디보)에 이어 낮은 방사선 치료를 받을 환자 그룹을 포함한다.

그들이 받을 방사선량에 대한 결정에 참고하기 위해 환자의 혈액에 있는 HPV 유전자 물질의 수준을 이용하는 다른 실험들이 진행 중이다.

그리고 메모리얼 슬론 케터링 암 센터의 연구원들은 다른 종류의 바이오 마커를 연구하고 있다. 그들은 최근 치료 강도를 지시하기 위해 HPV 양성 구인두 종양(PET 스캔을 사용하여 측정)의 산소 수준을 이용하여 유망한 결과를 보고했다. 이 접근법에 대한 더 큰 연구가 현재 환자들을 모집하고 있다.

일부 강도 감소 치료는 이미 일어나고 있다

이미 복잡한 치료 환경은 어느 정도까지는 치료의 강도 감소가 이미 일상적인 치료의 일부라는 사실 때문에 더욱 복잡해진다.

그것은 부분적으로는 환자들 덕분이다. 욤 박사는 "'나는 화학요법을 절대 받지 않을 거야' '절대 절개하지 마' '방사선, 절대 안 할 거야'라고 말하는 환자들이 있다"고 설명했다. 그녀는 "어떤 환자들은 자신이 어떤 치료를 하고 어떤 치료를 원하지 않는지에 대해 "그렇게 선명한 선을 가지고 있다"고 말했다.

그럼에도 불구하고 일부 전문가들은 그러한 결정의 근거가 될 충분한 데이터가 있기 전에 덜 집중적인 치료를 너무 빨리 진행시키는 것에 대해 주의를 촉구했다.

사실, 과거에 치료를 받았던 HPV 양성 구인두암의 다른 병기를 가진 환자들의 결과를 살펴본 2018년의 한 연구는 그러한 경고를 뒷받침한다. 연구에서 고 선량 방사선 치료만 하거나 수술만 하는 등 한 가지 양식으로만 치료받았던 환자는 현재 권장사항과 일치하는 병용 치료를 받은 환자만큼 오래 살지 못했다.

욤 박사와 파흐리 박사는 둘 다 임상시험 테스트의 일부분이 아닌 이상 대부분의 환자들이 현재 치료 기준 중 하나를 받고 있다고 강조했다. 그리고 그것은 환자들의 바람과 일치합니다.

"환자들에게 그들이 무엇을 원하는지 물어보면, 그들은 하나 같이 치유를 원한다"고 파흐리 박사는 말했다.

페리스 박사는 부분적으로는 일상적 치료에서 치료강도 감소를 향한 움직임은 머리와 목의 암의 병기를 결정하는 데 사용되는 2018년의 국가 기준의 변경에 의해 추진되었을 가능성이 높다고 언급했다. HPV 관련 암의 더 나은 예후를 반영한 이번 변화는 과거에 3, 4기 진단을 받았을 사람들을 현재 1기로 간주된다는 것을 의미했다.

페리스 박사는 이 같은 변화를 강도 감소 치료법을 연구하는 여러 연구들과 결합하면 일부 종양학자들이 치료를 덜 할 수도 있다고 말했다.

그럼에도 불구하고, 그는 덜 치료하면 적어도 적절한 환자에게서 치유(완치)를 할 수 있다고 믿는 사람들 중 하나이다. 그는 ECOG 3311 실험의 데이터를 바탕으로, 방사선량이 낮은 로봇 수술만이 일부 저 위험 환자들에게 적합하다고 믿는다. 하지만, 그는 외과의사가 경구 로봇 수술(TORS)에 대한 많은 경험을 가져야 한다고 강조했다.

마 박사는 동의했다. 그는 이-메일을 통해 "E3311과 MC1675 실험 모두 경험이 풍부한 외과 및 병리학 팀이 참여했다"고 말했다. 그는 두 가지 다 수술 관련 부작용의 위험을 줄이고 수술이 모든 암을 제거하는 데 얼마나 성공적이었는지를 확인하는 데 매우 중요한 역할을 하며, 그 중 후자는 낮은 선량의 방사선을 사용할 수 있는지에 대한 결정에 참고할 수 있다.

이와 같은 수준의 경험과 전문성이 지역사회 환경에서 작은 병원에서 이용 가능한지 여부는 불분명하다고 마 박사는 강조했다. 그러나 메이요 병원에서는 중간 위험의 HPV+ 구인두암 환자를 위해 MC1675 임상시험에 사용된 보다 짧은 방사선 치료 코스가 표준 치료법으로 제공되고 있다.

체라 박사는 그가 치료하는 많은 환자들에게 전통적인 기준보다 적은 양의 방사선을 일상적으로 투여하는 그의 시설에서도 같은 일이 일어나고 있다고 말했다.

"이것이 합리적인 사람들이 동의하지 않을 수 있는 부분이다. 그는 "임상시험이 아닌 환자를 방사선량 감소로 편안하게 치료하고 있다. 우리는 그것으로 결과를 보았다. 효과가 있다는 건 이미 알고 있다"고 말했다.

중요 토의 사항

이것들 중 어느 것도 치료제 강도 감소의 임상시험이 중요하지 않다고 주장하는 것이 아니라고 몇몇 연구원들이 말했다. 실험은 낮은 방사선량이 어떤 환자에게 더 적게 또는 더 집중적인 치료가 필요한지 가장 잘 예측하는 방법에서 많은 해결되지 않은 문제에 대한 더 확실한 답을 제공하는 데 중요하다.

"모든 것을 정리하는 데는 시간이 걸릴 것"이라고 욤 박사는 말했다. 그는 "데이터는 많이 얻었는데, 직접 비교할 수 없고, 결과가 합리적이지만 절충이 완전히 명확하지 않은 실험을 하고 말았다는 매우 어두운 시기가 올 것이며, 환자와의 데이터에 대해 상당히 많은 개별화된 상담과 투명성이 있어야 할 것"이라고 말했다.

이러한 논의는 환자들에게 매우 중요할 것이라고 멘델존은 강조했다. 두경부암 옹호 커뮤니티에 참여했기 때문에, 그는 새로 이 병의 진단을 받은 사람들로부터 많은 질문을 받는다.

"나는 결코 의학적인 조언을 하지 않는다"라고 그는 말했다. "하지만 나는 그들에게 의사와 이야기하고 의사의 말을 정말로 들으라고 말한다." 담당의들은 이들에게 치료를 덜 하기 위한 가능한 옵션에 대해 이야기하거나 덜 집중적인 치료를 위한 임상시험 시험에 참여할 것을 제안할 수 있다. 멘델존은 두 가지 옵션 모두 "적어도 논의의 일부가 되어야 한다"고 말했다.