줄기세포 이식에서 만성 이식편대 숙주병, 예방 가능할까

백혈병과 같은 공격적인 혈액 암에 걸린 일부 사람들에게는, 동종 이형 줄기세포 이식이라는 치료법은 암 치료에서 가장 바라던 결과인 완치를 이룰 수 있다.

그러나 때로는 그 시술은 이식편대 숙주병(GVHD)이라는 장기적이고 환자를 약화시키는 질병을 초래한다.

이식편대 숙주병(GVHD : graft versus host disease)은 이식수술 중 줄기세포와 함께 주입된 기증자의 면역세포가 암세포는 물론, 수혜자의 신체에 있는 건강한 조직을 공격할 때 발생한다.

새로운 연구는 줄기세포 이식 후 만성 이식편대 숙주병(GVHD)을 예방하는 방법이 무엇이 될 수 있는지 보고하고 있다. 기증된 세포에서 순진한 T세포라는 면역세포를 이식 전에 제거하는 것이다. 연구자들은 이것이 재발 가능성을 뚜렷하게 증가시키지 않으면서 연구 참가자들 사이에서 만성 이식편 대 숙주병(GVHD)의 위험을 상당히 감소시켰다는 것을 발견했다.

이번 연구를 이끈 프레드 허친슨 암 연구 센터의 마리 스털리 박사는 "이 전략은 유익한 면역세포의 전달을 보존하는 것과 만성 이식편대 숙주병(GVHD)을 예방하는 것 사이에서 가장 중요한 부분(sweet spot)을 찌르는 전략"이라고 설명했다.

세 번의 소규모 임상 시험에서, 과거에 같은 암 센터에서 표준 이식을 받은 유사 환자 그룹의 40% 이상과 비교하여, 순진한 T 세포 결핍 이식을 받은 138명의 환자 중 7%만이 만성 GVHD가 발병하였다. 실험적 이식을 받은 환자들에게서 발병한 만성 GVHD 사례들 중, 심각한 경우는 하나도 없었다.

이 실험의 결과는 2022년 1월 10일에 ‘임상 종양학 저널’에 함께 게재되었다.

임상시험은 모두 비 무작위 2상 시험으로, 모든 참가자들이 실험 치료를 받았다는 것을 의미한다. 스털리 박사와 그녀의 동료들은 현재 이러한 초기 결과를 재확인하기 위해 두 건의 무작위 연구를 수행하고 있다.

NCI 암 연구 센터의 스티븐 파블릭 박사는 표준 이식 요법의 변화가 채택되기 전에 무작위 연구가 필요하다고 설명했다. 그는 "환자들이 만성 GVHD의 고통이 없이 동종 이형 유전자 이식을 할 수 있다면 이는 매우 큰 일"이라고 말했다.

줄기세포 이식은 최초의 암 면역 요법이다

혈액 암은 감염과 싸우는 데 필요한 백혈구를 포함하여 신체의 혈액세포를 생산하는 골수 안의 줄기세포에서 발병한다. 일부 공격적인 혈액암 치료의 일환으로, 사람들은 동종이형 줄기세포 이식을 받을 수 있다.

이 시술은 많은 양의 화학요법과 때로는 방사선 치료로 줄기세포가 있는 골수를 파괴한다. 그러고 나서, 환자는 이식 거부반응과 이식편대 숙주병(GVHD)의 위험을 최소화하기 위해 종종 가족 구성원인 기증자로부터 건강한 줄기세포를 주입받는다.

이 줄기세포들은 골수로 이동하여 시간이 지나면서 환자에게 완전히 새로운 혈액세포를 제공한다. 게다가, 줄기세포와 함께 주입된 면역 세포는 체내에 남아있는 암세포를 인식하고 죽이기를 바라는데, 이것은 이식 대 백혈병 효과라고 불리는 현상이다.

"동종 이형 줄기세포 이식은 암 면역 요법의 한 형태"라고 파블레틱 박사가 말했다. 이것은 50년 이상 지속되었지만, 오늘날 우리가 가지고 있는 CAR T 세포 요법의 선구자다.

T세포는 암세포를 공격할 수 있는 많은 종류의 면역세포 중 하나이다. 하지만 T 세포에는 몇 개의 하위 집합이 있다. 순진한 T 세포는 면역 반응을 일으킬 수 있는 단백질이나 다른 분자인 항원을 만난 적이 없다. 아직 완전히 이해되지 않은 이유들로 인해, 그들은 이식 수혜자의 건강한 세포에 반응할 가능성이 더 높다.

면역세포가 건강한 조직을 공격하고 손상시키면 GVHD가 발생할 수 있다. GVHD는 이식 후 몇 달 이내에 발병할 수 있으며, 이를 급성 GVHD라고 한다. 급성 GVHD에서 가장 흔하게 손상되는 장기는 피부와 간, 그리고 창자이다.

어떤 사람들에게는 급성 GVHD가 면역억제제의 사용으로 해결될 수 있다. 나중에 발병하고 피부와 입, 눈, 관절에 특정한 변화를 포함하여 특정한 뚜렷한 특성을 갖는 GVHD는 만성 GVHD로 간주된다고 스털리 박사는 설명했다.

"만성 GVHD는 종종 정말로 심각한 질환이고 몇 달에서 몇 년 동안 지속될 수 있다"고 스털리 박사가 말했다. "이것은 줄기세포 이식 수혜자들의 장애와 만성 질환의 주요 원인이다"라고 그녀가 덧붙였다. 어떤 사람들에게는, 그 질환이 치명적일 수 있다.

그리고 만약 누군가가 만성 GVHD가 생긴다면, 그들은 수년 동안 면역 체계를 억제하는 약을 복용해야 할 필요가 있을 것이다.

면역억제제는 부작용이 있을 수 있고 감염 위험을 높일 수 있다. 그들은 암이 재발할 경우에도 문제를 일으킬 수 있다고 스털리 박사는 설명했다. 사람들은 일반적으로 이러한 약물을 복용하는 동안 CAR T 세포와 같은 면역 요법을 받을 수 없지만, 복용을 멈추면, GVHD가 악화될 위험이 생긴다. 그는 "그러면 우리는 일종의 '캐치-22(Catch-22)' 위치에 있다"고 말했다.

표적 T세포의 결핍은 순진한 T 세포만 제거하는 것

연구자들은 이전에 이식 전에 기증된 세포에서 모든 T 세포를 제거하려고 시도했는데, 이것은 T 세포의 결핍(제거)이라고 불리는 전략이다. 하지만 모든 T세포가 동등하게 만들어진 것은 아니다. 예를 들어, 특정한 병원체에 이전에 노출되어 있고 기억할 수 있는 기억 T세포가 없다면, 많은 사람들은 이식 후에 심각하거나 치명적인 감염이 발생한다.

피츠버그에 있는 UPMC 대학의 힐만 암 센터의 조혈모세포 이식 및 세포 치료의 책임자인 워렌 슐롬치크 박사는 "순진한 T세포만 제거하는 아이디어는 거의 20년 전에 나타났다"고 설명했다.

당시 예일 대학교에서 일하면서 슐롬치크 박사와 그의 동료들은 GHVD에 대한 순진한 T세포와 기억 T세포의 기여의 차이를 연구했다. 그는 "기억세포가 GVHD를 덜 발생시켰다는 것을 깨달았을 때 우리는 그 발견을 연구실에서 병원의 환자의 머리맡으로 전환할 수 있는 기회를 보았다"라고 말했다.

기증자의 이식편에서 특정 유형의 T세포를 빼내기 위해, 그들은 미세한 철 구슬에 결합된 항체를 사용하는 세포를 분리하는 실험실 기술을 채택했다. 항체는 특정 유형의 T 세포에서만 발견되는 단백질과 결합하도록 조작된다. 공여자의 혈액은 자석에 의해 전달되고, 자석은 철 구슬에 달라붙어 이식편에서 원치 않는 T세포만 제거한다.

그의 팀은 이 기술이 클리닉에서 사용될 수 있는 가능성을 재빨리 알아냈다. 2005년, 그들은 기초 연구에서 나온 아이디어를 시험 가능한 치료법으로 변환하기 위해 고안된 국립암연구소의 RAID 프로그램에 가입했다.

그 후 그들은 미국에서 가장 큰 줄기세포 이식 프로그램 중 하나인 프레드 허친슨과 파트너 관계를 맺었고, T 세포 박멸 방법에 필요한 제품을 만들기 위해 생명공학 회사 파트너를 참여시켰다.

다음 10년 동안 프레드 허친슨의 임상 팀은 세 번의 초기 임상 시험에서 이 전략을 테스트했다. 그들은 많은 양의 화학 요법과 이식 전 방사선 치료를 사용하여 시작했는데, 이는 조절 요법으로 알려져 있는데, 이는 젊고 건강한 사람들에게만 참여를 제한했다.

시간이 지남에 따라, 연구원들은 덜 집중적인 조절 요법이 사용될 수 있다는 것을 발견했다. 이를 통해 3번째 참가 연령 상한을 55세에서 60세로 늘릴 수 있었다.

2009년과 2020년 사이에 급성 백혈병 환자 138명이 순진한 T 세포 결핍 이식을 받았다. 참가자 모두 GVHD 예방을 위해 이식 직후 투여한 표준약도 받았다. 결과가 발표될 때까지 생존한 연구 참가자는 평균 4년 동안 후속의 추적검사를 받았다.

치료 기준에 정면으로 반하는 행위

참가자의 거의 3/4은 경미한 급성 GVHD가 발생했으며, 주로 상부 위장관에 영향을 미쳤다. 급성 GVHD가 발병한 참가자들은 암이 재발하거나 사망할 확률이 낮았는데, 스털리 박사는 이를 이식편 대 백혈병 효과로 돌렸다.

만성 GVHD가 발병한 참가자 중 7%는 거의 모든 경우에 증상이 경미했지만 심각하지는 않았다. 이에 비해 프레드 허친슨에서 표준 줄기세포 이식을 받은 사람들 중 42%에서 45%는 만성 GVHD가 발병했다.

순진한 T 세포 결핍 이식을 받은 참가자 중 20% 이상이 과거 비교 그룹에서 볼 수 있었던 것과 유사한 암이 재발했다. 이는 표준 이식을 받은 사람들과 비교했을 때 유사한 생존 확률은 순진한 T세포를 제거함으로써 이식편대 백혈병 효과가 저하되지 않았음을 시사한다고 스털리 박사는 설명했다.

성인과 소아 대상의 두 건의 무작위 임상시험은 현재 세 가지 유형의 이식, 즉 순진한 T 세포 결핍 이식과 표준 이식 또는 최근에 널리 사용되고 있는 이식 중 하나를 무작위로 받도록 배정된 사람들의 만성 GVHD 비율을 직접 비교하고 있다. 이 마지막 유형을 받는 환자는 이식 직후 화학요법제 시클로포스파마이드를 받게 되는데, 이식자의 조직을 공격할 가능성이 있는 T세포를 억제할 수 있다.

순진한 T세포 이식을 통해 만성 GVHD의 발생률을 낮추는 목표와 더불어, 그녀는 계속해서 "우리는 높은 생존율과 낮은 재발률을 원한다. 우리가 개발한 것이 표준 치료보다 정말 나은가? 우리는 그렇게 생각하지만, 실제로 무작위 실험을 하기 전까지는 알 수 없다"고 말했다.

진행 중인 실험은 또한 순진한 T세포를 감소시키는 이 방법이 다른 병원에서 복제될 수 있는지 여부를 결정할 것이다. 스털리 박사는 "소아 실험의 초기 경험이 이 기술의 복제 가능성을 보여준 것은 고무적이었다"고 설명했다.

그는 "우리는 6개의 다른 센터들을 훈련시켰으며 그들은 지금까지 순진한 T세포 결핍 이식에 대해 좋은 결과를 얻고 있다"고 말했다.

현재 진행 중인 실험의 결과가 희망대로 나온다면, 이 새로운 기술은 노인들에게도 시험할 필요가 있을 것이라고 파블레틱 박사는 말했다. 현재 진행 중인 무작위 임상시험 참여자 모두 60세 이하지만, 혈액암의 약 80%가 60세 이상 환자에게서 발생한다고 그는 설명했다. 현재, 줄기세포 이식은 75세 이상의 사람들에게 거의 사용되지 않는다고 그는 덧붙였다.

스털리 박사는 프레드 허친슨 연구팀이 최근 발표된 연구의 일환으로 나이든 환자들에게 사용되는 덜 집중적인 조절 요법과 순진한 T세포 결핍을 조합한 실험을 시작했다고 말했다.

그녀와 그녀의 동료들이 처음 이러한 실험을 시작했을 때, 그들은 집중적인 조절 요법이 이식이 효과를 발휘하기 위한 필수 조건인지, 즉 골수에 거주하기 시작하고 '접목'이라고 알려진 건강한 혈액 세포를 만들기 시작하는지 확신하지 못했다고 설명했다.

"그러나 마지막 실험에서는 절반의 환자들이 덜 집중적인 조절요법을 받았고 그들의 이식은 괜찮았다. 그래서 우리는 장래에도 그 강도를 줄일 수 있다고 생각한다"고 그녀는 말했다.