일부 간암을 예방할 수 있는 잠재력 있는 약물 찾아내

지난 10년간 대부분의 암 종류의 신규 발병 건수가 감소한 가운데 가장 흔한 간암 유형인 간세포 암(HCC)의 발병 건수가 증가하고 있는 것으로 나타났다. 최근까지 간세포 암의 주요 원인은 C형 간염 바이러스 감염이었다. C형 간염 감염으로 여전히 간세포 암(HCC)이 많이 발생하지만 최근 사례 상승의 가장 큰 원인은 간세포 암(HCC)으로 진행될 수 있는 비 알코올성 지방간염(NASH)이라는 질환이다.

NCI가 후원한 새로운 연구에서, 연구원들은 현재 NASH와 간암 모두를 예방할 수 있는 잠재적으로 표적이 될 수 있는 단백질을 발견했다. 그것은 ‘β2-스펙트린’이다.

간에 β2-스펙트린이 없도록 유전적으로 변형된 생쥐는 간세포 암(HCC)이 발병하지 않았다. 그리고 같은 쥐에게 간암을 일으키는 화학물질을 주입했을 때, 그들은 일반 쥐들보다 더 적은 종양이 발생했다고 조지 워싱턴 대학의 슈윤 라오와 그녀의 동료들은 2021년 12월 15일 Science Translational Medicine 지에 보고했다.

연구원들은 또한 그들이 정상적인 쥐들의 간에 있는 β2-스펙트린의 양을 줄이기 위해 RNA 분자를 가진 쥐를 치료할 수 있다는 것을 보여주었다. RNA 치료는 건강한 간을 가진 쥐에서 비 알코올성 지방간염(NASH)을 예방하고 이미 병이 발병한 쥐에서 이 병을 반전시켰다.

비 알코올성 지방간염(NASH)은 가벼운 간 질환, 즉 비 알코올성 지방간 질환(NAFLD)에서 발생한다.

전 세계 성인의 약 25%가 NAFLD를 가지고 있는 것으로 추정되며, 비율은 국가에 따라 다르다. 그래서 만약 안전한 β2-스펙트린-차단 약물이 사람에게 사용될 수 있도록 개발될 수 있다면, 많은 사람들에게 영향을 미칠 수 있다"고 라오 박사는 말했다.

비 알코올성 지방간 질환 및 간암

비 알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간에 지방이 축적되는 것이 특징이다. NAFLD를 앓고 있는 사람들은 심혈관 질환과 같은 다른 건강 문제에 대한 위험이 더 높지만, 그들은 보통 심각한 간 문제를 가지고 있지 않다.

"처음에는 비 알코올성 지방간 질환(NAFLD)이 간세포에 지방 과립을 축적하는 것에 불과하다."라고 연구에 참여하지 않은 NCI 암 생물학과의 콘스탄틴 살니코우 박사가 설명했다. 이 상태는 운동과 식생활의 변화를 통해 조절되거나 심지어 반전될 수 있다.

비만이 있는 사람들은 NAFLD에 걸릴 위험이 더 높다. "비만은 매우 흔하다; 전 세계 인구의 3분의 1이 비만을 앓고 있다," 라고 이번 연구의 선임 연구원인 로파 미쉬라 박사가 말했다. 그리고 심각한 비만을 가진 사람들 중 90%가 NAFLD를 가지고 있는 것으로 생각된다.

어떤 경우에는 NAFLD가 비 알코올성 지방간염 또는 NASH라고 불리는 더 심각한 상태로 진행되기도 한다. NASH를 앓고 있는 사람들의 경우 지방의 축적은 간염과 섬유화를 유발하며, 간에는 흉터 조직이 쌓인다. 경우에 따라서는 간경변을 일으킬 수 있는데, 이는 섬유화의 더 심각한 형태이다.

그리고 NASH를 가지고 있는 사람들은 종종 간세포 암(HCC)이 발병된다. 미쉬라 박사는 무엇이 이러한 전이를 일으키는지는 불분명하지만, "NASH를 가진 사람들 중 12% 이상이 간암에 걸리게 된다."고 말했다.

그러나 이전의 연구는 TGF-β라고 불리는 단백질이 이러한 진행에 관여할 수 있다고 시사했다.

연구에 따르면 TGF-β는 맥락에 따라 여러 종류의 종양의 성장을 억제하거나 촉진할 수 있다. 예를 들어, TGF-β는 정상 세포가 암세포가 되는 것을 막지만, 암세포의 전이를 촉진하기도 한다.

그리고 TGF-β는 특히 섬유화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 미쉬라 박사는 "NASH에 걸린 사람들이 암에 걸릴지 여부를 예측하는 것은 정말 [심각한] 섬유증인데, TGF-β가 섬유증에서 큰 역할을 한다."고 설명했다.

미쉬라 박사팀은 TGF-β에 의해 조정된 세포 의사소통 경로의 다른 단백질을 구성하기 때문에 β2-스펙트린을 더 자세히 살펴보기로 결정했다. 실제로, 이전의 연구는 β2-스펙트린이 없을 때 암세포가 TGF-β 활성에 예상대로 반응하지 않는다는 것을 발견했다.

쥐의 지방간 질환 및 간암의 예방

β2-스펙트린이 비 알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비 알코올성 지방간염(NASH)을 촉진하는지 조사하기 위해, 라오 박사와 그녀의 팀은 간세포에 단백질이 부족하도록 유전적으로 조작된 쥐의 간을 정상 쥐의 간과 비교했다.

유전자 변형 생쥐는 β2 스펙트린의 부족에도 불구하고 간 기능에 장애가 있는 것으로 보이지 않았다. "정말 놀라운 일이었다," 라고 미쉬라 박사가 말했다. β2-스펙트린이 거의 모든 세포에서 발견되기 때문에, 연구자들은 이것이 세포 기능에 매우 중요하다고 예상했다.

연구원들은 계속해서 그 쥐들에게 NAFLD와 NASH를 일으키는 것으로 알려진 두 가지 식단 즉 고지방 식단 또는 "서구식 식단" 중 하나를 먹였다. 미쉬라 박사는 서구의 식단은 쥐에서 "사람의 NASH를 재생시키는 것으로 실제로 나타났으며" 서구식 식단은 고지방 식단과는 "다르게 지방 함량, 탄수화물 함량"이 다르다고 설명했다. 서구식 식단은 고지방 식단에 비해 지방 함량이 낮지만, 여전히 NASH를 유발하는 것으로 나타났다.

이러한 질병을 유발하는 식단 중 하나를 먹었을 때 간에 β2-스펙트린이 부족한 쥐는 NASH가 발생하지 않은 반면, 일반 쥐는 NASH가 발병하였다. β2-스펙트린이 없도록 유전자를 조작한 쥐들은 또한 몸무게가 덜 늘었고 체지방도 더 적었다.

간에서 β2-스펙트린을 없애는 것이 NASH를 예방했지만 간암도 예방했을까? 그 사실을 알아내기 위해, 연구원들은 그들의 방법을 바꿀 필요가 있었다. 미쉬라 박사는 "정상 쥐에서도 β2-스펙트린을 제거하면 암을 예방할 수 있는지 여부를 테스트할 만큼 간세포 암(HCC)이 자주 발생하지 않는다."고 설명했다.

쥐의 암 발생 속도를 높이기 위해, 연구원들은 DEN이라고 불리는 화학물질로 간세포 암(HCC)을 유도했다. DEN으로 치료된 일반 쥐는 표준 식단을 먹었을 때도 간종양이 발병했다.

일반 생쥐에 비해 간에 β2 스펙트린이 부족한 생쥐를 DEN으로 치료했을 때 간 종양이 훨씬 적었고 형성된 종양은 평균적으로 적었다.

연구팀은 또한 β2-스펙트린을 표적으로 삼아 정상 생쥐에서 NASH를 예방하고 치료할 수 있었다. 이를 위해, 그들은 세포에서 생성되는 β2-스펙트린의 양을 줄일 수 있는 작은 간섭 RNA로 알려진 RNA 분자를 설계했다.

siRNA(작은 간섭 RNA)로 치료한 뒤 고지방 식단을 먹인 쥐는 치료받지 않은 쥐보다 체중이 덜 늘고 체지방도 덜 나왔다.

또한 서양식 식단을 먹인 후 NASH가 발병한 쥐를 siRNA로 치료했을 때 혈액 내 지방과 당 수치가 낮아지면서 질병이 개선되었다.

쥐에 대한 그들의 발견이 인간에게 적용될 수 있는지 더 잘 평가하기 위해, 연구원들은 다른 NASH 모델, 즉 인간의 간세포와 면역 세포, 그리고 3-D 구조의 지지 세포로 이루어진 혼합 모델을 선택했다. 살리카우 박사는 이 3-D 배양 모델은 배양에서 간세포보다 인간의 간을 더 가깝게 모방한다고 설명했다.

β2-스펙트린의 siRNA로 처리된 3-D 배양액은 대조군 치료로 처리를 한 3-D 배양액보다 여러 유전자의 활성을 포함하여 NASH를 가진 사람의 간에서 일반적으로 나타나는 특성이 적었다. 3-D 배양균은 종양을 형성하지 않기 때문에 연구자들은 이 모델에서 암이 예방되었는지 여부를 밝히는 것이 불가능했다.

β2-스펙트린 표적 약물을 클리닉에서 사용하는 것

현재 큰 의문은 NASH에 대한 siRNA 요법이 잠재적으로 인간에게 유용할 수 있는가 하는 것이다. 미쉬라 박사는 siRNA 약물이 이미 식약청으로부터 간 포르피린증이라는 다른 형태의 간 질환을 치료하도록 승인받았다고 지적했다.

"그래서, 간에 대한 siRNA 치료 전략이 효과가 있는 것으로 나타났다,"라고 그녀는 말했다.

그러나 미쉬라 박사는 이번 연구에서 사용된 것과 같은 siRNA 약이 NAFLD나 NASH를 가진 사람들을 치료하기 위해서는 아직 취해야 할 많은 단계들이 있다고 인정했다. 비록 그들의 연구에 사용된 쥐들이 "완전히 괜찮아 보인다"고 말했지만, 그녀는 인간 연구를 시작하기 전에 더 많은 안전 연구가 필요하다.

그리고 siRNA를 사용하여 β2-스펙트린을 화학물질에 의한 암으로부터 보호하고, 또한 생쥐에서 비 알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 예방하고 치료하지만, 그러한 약물이 비 알코올성 지방간염(NASH) 사람들의 간세포 암을 예방할 수 있을지는 미지수라고 라오 박사와 그녀의 동료들은 썼다.

또한 β2-스펙트린이 NAFLD를 촉진하는 정확한 방식에 대한 의문도 있다. 박사님이 하시는 동안. 미슈라 연구팀은 단백질이 간에 지방을 축적하도록 하는 분자 메커니즘을 밝혀냈는데, "β2-스펙트린이 지방간 질환을 실제로 어떻게 활성화시키는가?" 라고 미슈라 박사는 말했다.

연구팀은 또한 NAFLD를 촉진하는 β2-스펙트린 단백질의 특정 부분을 식별하는 데 관심이 있다. 이 정보는 잠재적으로 β2-스펙트린의 활성을 차단하는 작은 분자 약물을 개발하는 데 사용될 수 있다.

살니카우 박사에 따르면, 이 연구는 또한 NAFLD와 간암 전반에 대한 과학자들의 이해에도 영향을 미칠 수 있다.

그는 "이것은 비 알코올성 지방간염(NASH)에서 간암으로 전환되는 과정에서 TGF-β 경로의 역할을 이해하는 출발점이며, 이것은 빙산의 일각일 뿐이다."