암 면역요법이 모두에게 효과가 있는 것은 아니다

암에 걸린 수십만 명의 사람들이 매년 니볼루맙(상표명 : 옵디보)과 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)과 같은 면역 체크포인트 억제제를 복용한다. 그러나 그 사람들 중 대다수는 면역요법의 한 종류인 이 약들이 그들의 암을 치료하는데 효과가 없다.

현재 국립암연구소(NCI) 과학자들은 일부 사람들에게 면역 체크포인트 억제제의 효과를 떨어뜨릴 수 있는 특정 형태의 유전자를 발견했다고 생각한다. HLA-A*03으로 알려진 이 유전자는 미국 인구의 2%에서 16% 사이에서 발견된다.

연구를 이끈 NCI 암 연구센터의 메리 캐링턴 박사는 이번 연구 결과가 추가 연구에서 확인될 경우, 의사들은 이 유전자를 환자가 면역 체크포인트 억제제의 복용 여부를 결정하는 데 도움을 줄 수 있는 표지(마커)로 사용할 수 있을 것이라고 말했다.

캐링턴 박사는 "이는 많은 환자들이 자신에게 효과가 없고 또 가혹한 부작용을 일으킬 수 있는 치료를 받는 것을 피할 수 있다"고 덧붙였다. 그러나 그녀는 "의사들이 실제로 클리닉에서 이 마커를 사용하기까지는 더 많은 데이터가 필요하다"고 경고했다.

수천 명의 환자의 데이터를 분석한 결과, HLA-A*03을 가진 사람들은 다른 형태의 HLA-A 유전자를 가진 사람들보다 면역 체크포인트 억제제 치료 후 더 빨리 사망하는 것으로 나타났다. 12월 9일 ‘Lancet Oncology’에 발표된 연구는 이 패턴이 신장과 방광, 그리고 피부암을 포함한 다른 종류의 암과 다른 면역 체크포인트 억제제에 대해 사실임을 증명하였다.

클리블랜드 클리닉 면역치료 및 정밀 면역-온콜로지 센터의 티모시 챈 박사는 이번 연구결과를 "흥미롭다"고 말했다. 연구에 참여하지 않은 찬 박사에 의하면, 다음 단계는 현재 체크포인트 억제제가 얼마나 잘 작동할지를 예측하는 데 사용되는 "A*03을 다른 바이오마커와 함께 가장 효율적으로 사용할 수 있는 방법을 알아내는 것"이다.

다른 형태의 HLA 유전자

HLA-A는 HLA-B와 HLA-C를 포함한 일련의 유전자 군에 속하며, 면역 체계가 암세포이거나 혹은 바이러스나 박테리아에 감염된 세포를 발견하고 파괴하는 것을 돕는다.

이런 HLA 유전자들은 인간 백혈구 항원(HLA)이라고 불리는 단백질을 만들어 세포 내부에서 단백질 조각들을 가져다가 세포 표면에 HLA를 내보인다. 만약 세포가 암성을 띄고 있거나 감염이 되었다면, HLA 단백질은 면역세포가 그 세포를 파괴하도록 촉발하는 비정상적인 단편들을 내보인다.

NCI의 HLA 면역유전학 연구를 이끄는 캐링턴 박사는 인간에게는 대립 형질(맞섬 유전자)라고 부르는 수천 가지의 HLA 유전자가 있다고 설명했다.

예를 들어 A*03은 2,000개가 넘는 HLA-A의 대립 유전체 중 하나이다. HLA 유전자의 자연적인 변이는 부분적으로 어떤 사람들을 특정 바이러스 감염과 자가 면역 질환에 더 취약하게 만드는 것이다.

면역체크포인트 억제제가 면역세포가 암세포를 발견하고 공격하는 것을 돕기 때문에, 과학자들은 HLA 유전자의 변화가 이러한 치료법의 효과에 영향을 미칠지 모른다고 오랫동안 의심해왔다.

다양한 HLA 대립 형질과 면역 체크포인트 억제제 효과 사이의 가능한 연관성은 광범위하게 연구되어 왔다. 그러나 지금까지 A*03이 여러 종류의 암과 다른 면역 체크포인트 억제제에 대한 치료 반응의 지표로 작동하는 것으로 보이는 유일한 방법이라고 캐링턴 박사는 지적했다.

A*03가 있는 환자는 면역요법의 효과가 적다. 연구팀은 우선 메모리얼 슬론 케터링 암 센터에서 면역체크포인트 억제제로 치료받은 30여종의 진행성 암 환자 1000여명 그룹의 데이터를 정밀하게 검토하였다.

HLA-A*03은 다양한 HLA 대립 형질 중에서 면역 체크포인트 억제제 효과의 가장 강력한 바이오마커로 떠올랐다. A*03을 가진 사람들은 어떤 종류의 암에 걸리든 간에 다른 대립형질을 가진 사람들보다 치료를 시작한 후 거의 1.5배 빨리 사망했다고 연구진은 밝혔다.

연구진이 데이터를 암 종류별로 분리했을 때 A*03은 방광과 뇌(교모종), 흑색종, 폐, 신장 암 환자들의 사망 시간 단축과 관련이 있었다. 그러나 A*03의 영향은 신장 암 환자에게서 가장 컸다.

신장 암에 대한 면역 체크포인트 억제제를 투여 받은 4개의 임상 실험 참가자 중 A*03을 가진 사람들은 대립 형질이 없는 사람들에 비해 암이 재발도 하기 전에 일찍 죽었다.

챈 박사는 "임의 임상시험에서 이 같은 발견을 확인한 것은 A*03이 면역체크포인트 억제제 효과의 바이오마커라는 매우 좋은 증거"라고 지적했다.

캐링턴 박사와 그녀의 팀은 또한 A*03의 복사본 두 개를 가진 사람이 A*03의 복사본 한 개와 다른 HLA-A 대립 형질의 복사본을 가진 사람보다 더 빨리 죽었다는 것(각각 2.3배와 1.5배 빨리 죽었다)을 발견했다.

연구자들은 면역 체크포인트 억제제로 치료받은 두 개의 독립된 환자 그룹, 즉 다나-파버 암 연구소에서 치료받은 다양한 종류의 암을 가진 1,326명의 환자와 국제 임상시험에 참여한 방광암 환자 169명의 환자 그룹에서 그들의 발견을 검증했다. 두 그룹 모두에서 A*03을 가진 사람들은 이 유전자가 없는 사람들보다 치료를 시작한 후 더 빨리 사망했다(각각 1.2배와 1.4배 더 빨리 죽었다).

A*03과 면역체크포인트 억제제 효과의 연관성은 사람의 나이와 성별, 혈통, 복용한 면역체크포인트 억제제의 종류, 동시에 화학요법을 받았는지에 관계없이 사실로 나타났다. 그러나 그 대립 형질은 다른 종류의 암 치료 결과와 관련이 없었다.

면역치료를 위한 바이오마커의 결합

NCI 암 연구 센터이자, 이 연구의 리더 제임스 걸리 박사는 여러 임상시험의 데이터가 면역요법으로 치료를 받은 환자들에게서 임상적 이득이 적은 HLA-A*03의 연관성을 일관되게 보여주었지만, 이러한 결과는 전향적 임상 연구에서 검증되어야 한다고 지적했다.

연구자들은 특정 HLA 대립 형질 검사는 빠르고 신뢰할 수 있다고 지적했다. 장기 이식을 위해 기증자와 수혜자를 매칭하고, 특정 HIV와 뇌전증 치료에 생명을 위협하는 알레르기 반응을 보이는 사람을 구분하는 방법으로 정기적으로 시행되고 있다.

그리고 HLA 유전자는 암 환자들에게 흔히 주어지는 몇 가지 유전자 바이오마커 검사에 포함되어 있다고 챈 박사는 지적했다.

그러나 캐링턴 박사는 A*03을 가지고 있다고 해서 반드시 면역 체크포인트 억제제의 혜택을 받을 수 없다는 것은 아니라고 경고했다.

연구진이 살펴본 모든 데이터에는 면역 체크포인트 억제제 치료가 효과가 있는 A*03 환자도 있었다. "A*03을 가진 전체 모집단을 보면 전반적으로 혜택이 적다는 것을 알 수 있다.

궁극적으로 여러 바이오마커를 결합한 모델은 면역 체크포인트 억제제가 개인에게 효과가 있는지 더 잘 예측할 수 있을 것이라고 찬 박사는 말했다. 그는 "그것이 이 분야가 향하는 방향"이라고 덧붙였다.

"면역요법은 복잡하며, 우리는 HLA가 그 이야기의 한 부분이라는 것을 알고 있다"라고 그는 말했다. 그러나 종양의 총 돌연변이 수(종양 돌연변이 부담)부터 장에 사는 미생물까지 많은 요소들이 면역 체크포인트 억제제의 효과에 영향을 미친다. 그리고 챈 박사는 "이 모든 것들이 함께 작용하는 것은 분명하다."라고 설명했다.

최근 연구에서 챈 박사와 그의 동료들은 체크포인트 억제제가 작동할 가능성이 높은지를 예측하기 위해 한 사람의 유전체와 생물학, 나이, 종양의 병기를 고려한 모델을 만들었다. 조합 모델은 체크포인트 억제제가 효과적일지 예측하는 데 있어서만 해도 종양 돌연변이 부담보다 더 정확했다고 연구자들은 밝혔다.

캐링턴 박사에 대해 말하자면, 그녀의 그룹은 왜 면역 체크포인트 억제제가 A*03 환자들에게 잘 작용하지 않는지를 이해하는 데 초점을 맞추고 있다. 그들은 현재 몇 가지 그럴듯한 설명들을 검토하고 있지만, 아직 확실한 답으로 떠오른 것은 없다.

그는 "우리는 차례차례 가능성이 적은 것부터 하나씩 배제하고 있다. 하지만 그것이 과학의 흥미로운 한 부분이며, 엄청난 미지의 것을 밝혀내는 것“이라고 말했다.