CAR T 면역치료, 비호지킨 림프종에 더 일찍 사용해야 하나

CAR T 세포 치료로 알려진 면역 요법의 한 형태가 혈액 암의 일종인 비 호지킨 림프종(NHL)을 앓고 있는 사람들을 치료하기 위해 점점 더 많이 사용되고 있다. 그러나 현재까지는 CAR T 세포 치료는 환자들이 이미 여러 차례 다른 치료를 받은 후에만 사용된다. 그러나 환자의 질병 진행 과정 초기에 CAR T 세포 치료법을 사용하는 것이 항암 치료와 줄기세포 이식의 표준 치료법보다 암에 더 효과적인지는 명확하지 않다.

세 차례의 대규모 임상시험에서 나온 새로운 결과는 초기 화학요법 이후 CAR T세포 치료법이 표준 치료법보다 더 효과적일 수 있다는 것을 시사한다. 몇몇 연구원들은 이 결과가 CAR T세포 치료법이 질병의 초기에 사용되면서 임상관행에 변화를 예고할 수 있다고 말했다.

이 세 연구 모두 비 호지킨 림프종(NHL)의 가장 흔한 형태인 공격적인 B세포 NHL 환자들을 포함했는데, 그들은 초기 치료 후에 암이 일찍 재발했거나 악화되었다.

세 번의 실험 중 두 번(ZUMA-7 및 TRANSFORM)에서 CAR T 세포 치료를 받은 환자는 표준 치료법을 받은 환자보다 질병 진행 없이 더 오래 살았다. 이러한 접근은 보통 추가적인 화학요법과 줄기세포 이식을 수반한다.

그러나 BELINDA라고 불리는 세 번째 실험에서는 CAR T세포 치료법이나 표준 접근법으로 치료를 받든 상관없이 암의 무 진행 생존에 서는 아무런 차이가 없었다.

연구진은 ZUMA-7 시험 데이터를 중간 분석한 결과 표준 치료를 받은 환자보다 CAR T세포 치료를 받은 환자가 2년 후에도 더 많은 것으로 추정했다. 벨린다 임상시험과 TRANSFORM 임상시험에서는 환자의 전체 생존에 차이가 있는지 판단하기에는 너무 이르다.

각각의 실험마다 다른 종류의 CAR T세포 요법을 사용했다. ZUMA-7은 악시캅타진 실로류셀(상표명 : 예스카르타), TRANSFORM은 리소캅타진 마라류셀(상표명 ; 브레얀지), 벨린다는 티사젠레클류셀(상표명 : 킴리아)을 사용했다.

이 세 실험의 결과는 2021년 12월 11일부터 14일까지 열린 미국 혈액학회(ASH) 연례 회의에서 발표되었다. ZUMA-7 시험과 BELINDA 시험의 결과는 각각 2021년 12월 11일과 14일에 뉴잉글랜드 의학 저널(NEJM)에 게재되었다. TRANSFORM 시험의 결과는 미국혈액학회(ASH) 연래회의 요약본에서 확인할 수 있다.

임상시험에 참여하지 않은 NCI 암 연구센터의 림프종 전문가 크리스토퍼 멜라니 박사는 벨린다의 상반된 연구 결과가 티사젠클류셀이 실험한 다른 두 개의 CAR T세포 치료법보다 효과가 떨어진다는 것을 의미하는지는 불분명하다고 말했다.

멜라니 박사는 "각 임상시험이 진행된 방식과 각 연구에 포함된 환자에 핵심적인 차이가 있어 결과에 영향을 미쳤을 수 있다"고 설명했다. 그래서 CAR T 세포 치료법을 서로 비교한 정면 연구가 없다면, 우리가 알 것이라고는 생각하지 않는다라고 했다.

그럼에도 불구하고, 세 번의 실험 중 두 번의 실험은 CAR T 세포 치료법이 "구제 화학 요법과 자가 줄기세포 이식보다 더 효과적"이라는 것을 보여준다고 멜라니 박사는 말했다.

브리티시컬럼비아 의과대학의 림프종 전문의인 로리 센 박사는 미국혈액학회(ASH) 언론 브리핑에서 "ZUMA-7과 TRANSFORM 시험의 결과는 매우 주목할 만하다고 생각한다."고 말했다. 공격적인 비 호지킨 림프종 환자의 2선 치료에 대해 "[CAR T세포 치료법]이 치료의 표준이 되는 것은 불가피하다고 생각한다"고 말했다.

화학요법-내성의 비 호지킨 림프종 치료에 어떤 요법이 가장 좋은가

공격적인 B세포 비 호지킨 림프종(NHL) 환자의 경우, 표준 1차 치료는 화학요법이다. 멜라니 박사는 "일선 화학요법은 전체 환자의 약 70%를 치료할 것"이라고 말했다.

그러나 암이 항암치료에 반응하지 않거나 초기 반응 후 다시 나타나는 환자의 30%는 기껏해야 결과가 불확실하다. 일반적인 2차 치료는 종종 구제 화학 요법으로 시작한다.

멜라니 박사는 "대부분의 구제 화학요법은 공격적인 B세포 NHL 환자 절반 이상에게 어느 정도 효과가 있겠지만, 구제 화학요법만으로는 보통 오래 지속되는 관해를 이끌지 못한다"고 말했다.

구제 화학요법에 반응하는 환자들은 일반적으로 줄기세포 이식을 받을 수 있을 만큼 건강하다면 줄기세포 이식을 받게 된다.

그러나 벨린다 임상시험의 수석연구원인 시카고 대 데이비드 & 에타 조나스 세포치료센터의 마이클 비숍 박사는 "구제 화학요법을 받는 환자의 절반 이상이 이식을 받지 않을 것"이라고 말했다. 비숍 박사는 "환자들이 구제 화학요법에 적절하게 반응하지 않으면 이식수술을 받을 자격이 없다"고 말했다.

이러한 일련의 치료가 일부 환자를 치료하지만, 치료를 받는 환자의 20% 미만이 장기간 관해에 도달한다.

동시에, 두 번 이상의 선행 치료 후에 사용된 CAR T 세포 치료법은 인상적인 결과를 가져왔다. 멜라니 박사는 "구제 화학요법이 실패한 후 CAR T세포 요법으로 재발하거나 난치성인 공격적 B세포 비 호지킨 림프종 환자 중 35~40% 정도를 치료하고 있다"고 말했다.

그래서 연구원들은 CAR T 세포 치료법이 단지 구제 화학요법과 줄기세포 이식 후에만이 아니라, 이러한 다른 치료법들 대신 두 번째 치료법으로 사용될 수 있는지에 대해 궁금해 했다.

ZUMA-7, TRANSFORM, BELINDA 시험의 유사점과 차이점

미국혈액협회(ASH) 회의에서 제시된 세 가지 연구는 모두 초기 치료 후 B세포 NHL이 재발한 사람들의 치료 기준과 CAR T세포 치료를 비교한 임상 3상이었다.

ZUMA-7 시험은 카이트 파마가, TRANSFORM은 셀진 사가, BELINDA 시험은 노바티스 제약의 자금지원을 받았다. 이 세 제약회사는 각각의 시험에서 CAR T세포 요법을 연구해 왔다.

악시캅타젠을 평가한 ZUMA-7 시험에는 359명의 환자가 등록하였다. 리소캅타젠을 검사한 TRANSFORM 시험에는 184명이 등록했다. 그리고 티사젠류셀을 연구한 BELINDA 시험에는 322명의 환자를 등록했다.

등록 후, 환자들은 CAR T 세포 치료나 구제 화학요법을 무작위로 받게 되었다. 가능하다면, 구제 화학요법 그룹의 환자들은 줄기 세포 이식을 계속 받았다.

세 번의 실험 모두에서, 연구자들은 환자의 등록과 질병 진행, 사망, 새로운 치료 시작과 같은 중요한 사건이 발생할 때까지의 기간을 측정했다. 이 측정을 무사건 생존이라고 부른다.

모든 CAR T 세포 치료법과 마찬가지로, 시험을 한 세 가지 치료법은 각각 키메라 항원 수용체, 또는 CAR이라고 불리는 조작된 단백질의 유전자가 환자의 T 세포에 더해져 암을 더 잘 공격하는 것을 돕는 복잡한 제조 과정에 의해 생산된다.

비록 그들은 많은 특징을 공유하지만, 실험에 사용된 세 가지 CAR T 세포 치료법은 키메라 항원 수용체의 동시 자극 부분을 포함하여 몇 가지 중요한 차이점이 있다. 동시 자극 도메인은 완전한 T 세포 활동에 필수적이다. 환자의 T세포를 유전적으로 조작하는 방법 또한 치료법에 따라 다르다.

CAR T세포 치료를 받는 일부 환자가 CAR T세포를 제조하는 동안 질병 진행을 늦추는 '단기 연결(브리징)' 화학요법을 사용하는 것도 다른 점이다. 제조 공정의 기간은 다양할 수 있지만, 보통 최소 2주가 걸린다.

벨린다 시험은 여러 차례의 단기 연결(브리징) 화학요법을 허용한 반면, TRANSFORM 시험은 단 한 번의 라운드를 허용했고 ZUMA-7 시험은 어떠한 단기 연결(브리징) 화학요법도 허용하지 않았다. 단기 연결(브리징) 화학요법을 허용하는 것은 브리징을 사용하는 실험에 더 아픈 환자들이 포함될 수 있기 때문에 임상실험의 환자 집단에 영향을 미칠 수 있다.

ZUMA-7과 TRANSFOME 시험에서 CAR T 세포 치료를 무작위로 받은 환자들은 가능한 경우 구제 화학 요법과 줄기세포 이식의 표준 치료를 받은 환자들보다 무사건 생존 기간이 더 길었다. CAR T 세포 치료를 받은 환자들 역시 암이 완전히 제거될 가능성이 훨씬 높았다(완전 반응). 그러나 BELINDA 임상시험에 참여한 환자의 경우 무사건 생존과 전체 응답률은 두 그룹에서 모두 동일했다.

임상시험 명	중위수 무사건 생존(월)		완전 반응률		2년 생존율
	CAR T- 세포 요법	표준 요법	CAR T-세포 요법	표준 요법	CAR T-세포 요법	표준 요법
BELINDA	3.0	3.0	28%	28%	미 도달
TRANSFORM	10.1	2.3	66%	39%	미 도달
ZUMA-7	8.3	2.0	65%	32%	61%	52%

센 박사에 따르면, TRANSFORM 및 ZUMA-7 시험의 결과는 앞으로 환자 치료를 변화시킬 가능성이 높다. "치료 수준에 비해 결과가 매우 좋다는 것은 놀라운 일" 이라고 그녀가 말했다.

하지만 다른 두 연구가 차이를 보였을 때 BELINDA는 왜 차이를 보이지 않았는가? BELINDA 및 ZUMA-7 실험에 대응하여 뉴잉글랜드 의학저널에 게재된 사설에서 NCI의 암 연구 센터의 마크 로슈스키 박사 및 동료들은 벨린다(BELINDA) 시험 단기 연결(브리징) 화학요법을 허용했기 때문에 ZUMA-7 시험보다 매우 공격적인 질병을 가진 환자들이 더 많이 포함되었을 수 있다고 지적했다.

멜라니 박사는 "이전 연구에 따르면 티사겐클뢰셀이 다른 두 치료제보다 효과가 떨어지면 안 될 것 같다"고 말했다. 대신, 그는 BELINDA와 다른 두 실험 사이의 일관성 없는 결과가 그들의 다른 실험 설계와 환자 수를 반영할 수 있다는 것에 동의했다.

부작용은 세 실험 모두에서 비슷했고 전반적으로 심각한 부작용은 드물었다

CAR T 세포 치료제의 일반적이고 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용인 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 세 가지 실험에서 모두 발생했다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 ZUMA-7 시험 참가자들 사이에서 가장 많이 발생했는데, 환자의 92%가 CRS를 경험했지만 6%만이 심각한 CRS를 경험했다.

BELINDA 시험에서 환자의 61%가 CRS를 경험한 반면, 5%만이 심각한 CRS를 경험했다. TRANSFORM 임상시험에서 환자의 약 절반(49%)이 CRS 증상을 보였으며, 중증 CRS 환자는 단 한 건(1%)에 불과했다.

비 호지킨 림프종에 대한 CAR T세포 치료의 최적화

이 세 실험 사이의 다른 결과는 향후 연구에 흥미로운 가능성을 제공한다고 멜라니 박사는 말했다. 예를 들어 CAR T 세포 치료법을 직접 비교하는 연구는 한 치료법이 다른 두 치료법보다 더 효과적인지 여부를 해결하는 데 도움이 될 수 있다. 현재로서는 그런 시험은 계획되어 있지 않다.

덧붙여, CAR T 세포 치료는 모든 환자에게 효과가 있는 것은 아니며, "CAR T 세포와 비교해서 누가 치료 대상이 될지 예측할 수 있는 효과적인 방법이 없다"고 멜라니 박사는 말했다. 그는 특히 CAR T세포 치료법에 취약하게 만드는 환자의 질병의 특징을 규명하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 덧붙였다.

로스슈스키 박사와 그의 동료들은 ZUMA-7과 BELINDA 시험의 결과를 토대로 화학요법을 연결하지 않고 CAR T세포 치료를 받을 수 있는 환자들은 CAR T세포를 2선 치료로 받아야 한다는 결론을 내렸다. 다만 "CAR T세포 요법이 모든 줄기세포 이식 대상 환자에게 우월하다고 단정하는 것은 시기상조"라고 경고했다.

비숍 박사는 미국혈액협회(ASH) 발표에서 CAR T세포 치료제에서 어떤 환자가 가장 많은 혜택을 받을지 세 실험의 차이점을 살펴볼 필요가 있다고 생각한다고 말했다.