CAR T 세포 치료의 새로운 모습은 무엇일까

림프종과 다발성 골수종, 백혈병 환자의 경우 CAR T 세포 치료는 전통적인 치료 접근법이 실패했다가 다시 실패할 때 효과적인 치료 옵션을 제공한다.

2014년 미국 식품의약국(FDA)이 획기적인 치료법으로 지정한 이후, 이 세포 치료법은 더 널리 이용 가능하게 되었다. 그리고 연구자들은 CAR T 세포 요법을 더 많은 환자들에게 선택하도록 만들면서 부작용을 줄이면서 훨씬 더 효과적인 CAR T 세포 요법을 계속 추진해 왔다.

사트바 닐라푸 박사는 CAR T 세포 치료법의 최신 업데이트와 곧 다가올 일에 대해 공유하였다.

더 적합한 T 세포는 보다 효과적인 CAR T 세포 치료를 의미할 수 있다. 현재 상업적으로 이용 가능한 CAR T 세포 치료법이 몇 가지 있지만, 그것들은 단지 2차 치료법과 그 이상의 치료법으로만 사용되도록 승인되었다. 이것은 환자가 일반적인 화학요법인 표준요법을 받은 후 암이 반응하지 않거나 재발한 경우에만 선택사항이 된다는 것을 의미한다.

치료를 받을 때마다 T세포의 질은 저하된다. 엠디앤더슨 암센터의 닐라푸 박사는 "세포는 두들겨 맞아서 기능을 다하지 못한다"고 말했다. 그리고 CAR T 세포 치료는 환자 자신의 T 세포로부터 만들어지기 때문에 T 세포의 적합성은 도전과제가 된다.

그러나 CAR T 세포 치료를 초기 치료 라인으로 옮기는 것은 더 나은 품질의 T 세포와 아마도 더 효과적인 CAR T 세포 치료를 의미할 것이다.

닐라푸 박사가 이끄는 ZUMA-12 임상시험은 CAR T 세포 치료제인 악시캅타진 실로루셀을 일선 치료제로 탐구 중이다. 새로 큰 B세포 림프종을 진단받은 환자들은 적어도 두 번의 표준 화학요법을 받는다. 완치되지 않으면 CAR T 세포 치료를 받는다.

CAR T 세포 치료법의 첫 승인을 이끌어낸 ZUMA 1 임상시험에서도 큰 B세포 림프종 환자의 악시캅타진 실로루셀을 제3선 치료법으로 평가했다.

ZUMA-12 환자의 T세포를 ZUMA-1 실험 환자의 T세포와 비교했을 때 T세포가 더 잘 나타났다. 닐라푸는 "그들은 더 젊고 건강한 세포"라고 말했다. 그는 또한 더 적합한 T세포는 더 오래된 세포보다 더 많이 확장되어 암에 대한 더 큰 공격을 형성한다고 덧붙였다.

ZUMA-12의 초기 데이터는 초기 치료로 악시캅타진 실로루셀 치료를 받은 환자가 제3선 치료로 받은 환자보다 완전 관해율이 훨씬 높다는 것을 나타낸다. 닐라푸 박사는 급성 림프구성 백혈병을 앓고 있는 소아 환자들을 대상으로 유사한 임상실험이 진행 중이라고 말한다.

보다 최근에는 CAR T 세포 치료를 큰 B세포 림프종 환자의 2선 치료법으로 보는 임상시험이 3건이나 완료됐다. 항암치료와 면역요법을 병행한 뒤 암이 재발했을 때 치료 기준이 되는 자가 줄기세포이식과 비교할 때 CAR T세포 치료가 더 효과적이었다는 예비 데이터가 나왔다.

닐라푸 박사는 "지금까지의 자료는 CAR T가 2차 치료와 3차 치료 모두에서 기존 치료법보다 더 나은 치료법일 수 있다는 것을 보여주며 초기 자료에서는 1차 치료법에서도 마찬가지일 수 있다"고 말했다.

더 적합한 T세포는 더 심각한 부작용과 비례하지 않는다. 비록 핏터 T세포가 더 효과적인 제품으로 번역되는 것처럼 보이지만, 닐라푸 박사는 그것이 반드시 더 심각한 부작용과 동일하지는 않다고 말한다. 부작용의 심각성은 T세포의 확장 정도뿐만 아니라 체내 암의 양에도 달려 있기 때문이다.

닐라푸 박사는 "일부는 2차 및 1차 치료 환경에서 약을 받은 환자의 체내 암이 적기 때문에 부작용이 증가하지 않을 수 있다"고 말했다.

CAR T 세포 치료는 환자들이 더 빨리 정상 생활로 돌아올 수 있도록 돕는다. 림프종에 대한 화학요법은 종종 6개월 정도 지속된다. 백혈병 환자의 경우 1년 이상 걸릴 수 있다. 그러나 CAR T 세포 치료는 단 한번 주입이다.

화학요법의 부작용은 수개월이 걸리거나 수년 동안 지속될 수 있지만 대부분의 CAR T 세포 치료제 부작용은 투여 후 처음 2주 이내에 나타난다. 전체적으로 CAR T 세포 치료는 빠르면 한 달 안에 끝날 수 있다고 닐라푸 박사는 말한다. 그는 "환자는 더 빨리 평상시 활동으로 돌아갈 수 있기 때문에 이는 큰 이점"이라고 말했다.

기증자의 T세포를 공학적으로 조작하면 환자에게 도움이 될 수 있다. CAR T 세포 치료를 1~2차 치료 라인으로 이동하면서 겪는 어려움 중 하나는 3상 무작위 임상시험을 통해 대규모 환자 그룹에서 치료법을 테스트하는 실행계획이다. CAR T 세포 치료는 환자별 맞춤형 제품이기 때문에 치료법은 환자별로 맞춤형으로 제작되어야 한다.

그러나 CAR T 세포 치료 연구의 또 다른 분야는 건강한 기증자의 T 세포를 사용하여 세포 치료제를 만드는 것이다. 닐라푸 박사는 비록 아직 이 분야는 연구 초기이기는 하지만, 동종 이계 유전자 CAR T 세포 치료는 여러 가지 면에서 환자들에게 혜택을 줄 수 있는 매장에서 바로 살 수 있는(기성품) 옵션을 의미할 것이라고 말한다.

첫째, 접근성을 개선할 수 있다. 닐라푸는 적격 환자 중 CAR T 세포 치료를 받고 있는 환자가 20%도 안 된다고 말한다. 그는 미국에는 CAR T 센터가 약 100개 정도밖에 없는데, 이는 한 주당 평균 약 2개 정도라고 말한다. 많은 환자들과 그들의 보호자들은 치료를 받기 위해 5주에서 6주 동안 CAR T 세포 센터로 옮겨야 한다.

기존 제품의 경우 제품을 보관하기 위한 냉동고와 정맥 주사로 치료를 수행할 수 있는 훈련된 직원만 있으면 성분 채집술(분반법) 센터가 필요하지 않다. 치료법은 더 많은 장소에서 제공되어 더 많은 환자들이 접근할 수 있게 되었다.

둘째, 기성 치료법으로서, 환자들은 개인화된 제품을 만드는 데 5주에서 6주가 걸릴 필요가 없다. 일부 환자들은 그렇게 오래 기다릴 수 없다. 그는 치료법을 즉시 이용할 수 있게 함으로써 더 많은 환자들이 치료를 받고 혜택을 받을 수 있기를 바라고 있다.

마지막으로, 기성품 옵션은 제조 실패를 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어 환자의 T세포 수치가 높지 않거나 채취했을 때 세포가 잘 작동하지 않을 때, 그들은 치료제로 만들 방출 기준을 만들지 않는다. 닐라푸는 건강한 기증자 한 사람이면 최소 100회분 이상 만들 수 있다고 말했다. 임상 전 연구에서도 기증받은 세포가 더 적합하고 기능이 더 좋다는 결과가 나오고 있다.

새로운 목표는 치료 내성의 극복

CAR T 세포 치료로 장기간 관해를 경험하지 않는 환자의 치료 내성 극복을 돕기 위한 새로운 표적 발굴에도 연구진이 집중하고 있다. 불행히도 CAR T 세포 치료 후 재발하는 환자의 약 3분의 1이 항원 손실을 경험한다. 이것은 종양세포가 CAR T 세포 치료제인 CD19의 현재 표적을 발현하지 않는다는 것을 의미한다.

닐라푸 박사는 항원 손실을 해결하기 위해 백혈병과 림프종 세포 모두에서 발현되는 CD79b라는 CAR T 세포 치료제의 새로운 표적을 연구하고 있다.

그는 "장기적인 목표는 이중 특이 CAR T세포로 CD19와 CD79b를 동시에 표적으로 삼는 것이며, 나는 효과가 향상되고 더 많은 환자들이 더 오래 관해 상태에 있는 것을 볼 수 있을 것이라고 생각한다"고 말했다.