2세대 FLT3 억제제, FLT3 양성 급성 골수성 백혈병 환자에 효과

FLT3 유전자는 줄기세포가 분화로 알려진 과정에서 적혈구, 백혈구, 혈소판으로 성숙하도록 돕는다. 그 유전자는 또한 생산되는 세포의 수를 조절하는 것을 돕는다.

그러나 줄기세포의 발육이 멈추면 유전자는 돌연변이를 일으킬 수 있다. 이렇게 분화가 잘 안된 세포들 중 다수는 급성 백혈병으로 전이될 수 있다.

급성 골수성 백혈병 환자의 30%에서 35%는 FLT3 유전자 돌연변이를 가지고 있다. 급성 골수성 백혈병(AML)과 연관된 가장 흔한 돌연변이이지만, 치료하기도 더 어렵다.

FLT3 돌연변이를 가진 환자들은 일반적으로 초기 치료에 잘 반응하지만 빠르게 재발하고 생존율이 떨어진다. 거의 20년 전에 처음 발견된 이후, 이 돌연변이는 재발 가능성이 더 높은 고위험 질병의 마커(표지)였다.

보다 젊은 환자에게서 FLT3 양성 급성 골수성 백혈병(AML)이 더 흔하다

급성 골수성 백혈병 환자의 약 60%가 65세 이상이다. 그러나 이러한 유형의 백혈병이 젊은 층에서 발생할 때 FLT3 돌연변이율은 더 높은 경향을 보인다.

FLT3 돌연변이는 새로 진단된 AML의 젊은 환자의 거의 40%에서 발견되지만 새로운 AML 진단을 받은 65세 이상 환자의 약 15%에서 18%에서만 발견된다.

AML 또한 공격적인 질병이지만, FLT3 돌연변이는 그것을 더욱 증폭시킨다. FLT3 돌연변이를 가진 환자들은 종종 백혈구 수가 많아지거나 장기로의 침투, 간 효소 이상, 골수에서 분화가 잘 되지 않는 세포 수가 매우 높다. 이것은 백혈병에서 빠른 처치가 필요한 가장 긴급한 병 중 하나다.

FLT3 유전자 돌연변이의 검사

FLT3 돌연변이는 보통 두 가지 방법 중 하나로 진단을 한다. DNA의 이상을 확인하는 차세대 염기서열 분석을 통해 AML에서 가장 흔히 볼 수 있는 81개의 관심 유전자를 확인할 수 있다. 결과는 4일에서 6일 이내에 알 수 있다.

어떤 경우에는 중합효소 연쇄 반응(PCR)도 사용된다. 이는 FLT3 양성 AML이 매우 공격적이기 때문에 중요한 돌연변이를 식별하는 더 빠른 방법을 제공한다.

FLT3 돌연변이는 득이 되거나 손해일 수 있다

FLT3 돌연변이는 유전적인 것이 아니다. 또한 NPM1, IDH, IDH2와 같은 AML의 기초 돌연변이로 간주되지 않는다. 기초 돌연변이는 AML의 초기 발병을 부채질하고 FLT3와 같은 돌연변이는 세포를 과하게 움직이게 하는 두 번째 히트 돌연변이나 또는 운전자 돌연변이다.

돌연변이는 득이 되거나 독이 될 수 있다는 점에서 또한 역동적이다. 돌연변이 환자의 약 20~25%가 초기 치료 후 차도를 보이지만 재발 시 돌연변이가 감지되지 않는다. 초기 진단 시 돌연변이가 없는 환자의 약 15~20%가 재발 시 진단이 된다.

2세대 FLT3 억제제+클라드리빈은 젊은 환자의 반응을 개선한다

지금까지는, 새로 진단을 받은 FLT3 양성 AML 환자들은 앤트라사이클린과 시타라빈의 집중 화학요법 요법으로 치료받았다. 복용 일정 때문에 보통 7+3이라고 부른다. 임상시험 결과 FLT3 억제제 미도스타우린이 생존을 향상시켰다는 결과가 나온 후 표준 치료법에 추가되었다.

MD 앤더슨의 연구원들은 초기 치료의 일환으로 질테라티닙과 퀴자리티닙과 같은 2세대 FLT3 억제제를 연구하고 있다. 실험실과 클리닉 모두에서 2세대 FLT3 억제제가 훨씬 더 강력한 것으로 밝혀졌다.

그들은 또한 시타라빈의 복용량을 늘림으로써 7+3의 중추적 기능을 개선할 수 있는지, 아니면 세 번째 약인 클라드리빈을 첨가하는 것이 가능한지를 조사하고 있다. 이러한 개입은 독립적으로 반응률과 생존율을 향상시킨다. 클라드리빈을 7+3에 추가하면 특히 FLT3 돌연변이 AML 환자의 초기 치료로서 반응 속도가 빨라지고 내구성이 높아진다.

다음 목표는 분자검사를 통해 모니터링이 가능한 완치 기간을 연장해 결국 심층 관해 상태에서 줄기세포 이식을 받을 수 있는 환자가 늘어나게 하는 것이다. 이 접근법으로 5년 생존율이 60~65%에 육박할 것으로 보고 있다. 이것은 FLT3 돌연변이를 갖고 있지 않는 환자들과 비슷하다.

FLT3 돌연변이가 더 나은 2세대 억제제, 클라드리빈과 높은 복용량의 시타라빈, 줄기세포 이식 때문에 더 이상 부정적인 예후 영향을 미치지 않을 수 있다는 것을 발견했다.

FLT3 양성의 급성 골수성 백혈병 고령 환자의 치료

더 복잡한 병력이 있는 고령의 환자들은 종종 집중적인 화학요법에 적합하지 않다. 2020년 코트니 디나르도 박사가 이끄는 연구는 집중화학요법의 좋은 대상이 아닌 고령 환자들을 위한 표준 치료법으로 아자시티딘+베네토클락스를 확립했다. 그러나 FLT3 돌연변이를 가진 환자는 65%의 관해율을 보였고 생존 기간의 연장은 11개월 반에 불과했다. 

2021년 미국혈액학회 연례총회에서 FLT3 양성 AML이 재발했거나 이전 AML 치료법(Abstract 691)에 반응하지 않은 환자의 베네토클락스+질테리티닙의 조합에 대한 데이터를 발표할 예정이다. 이전 AML 치료에서 2~3차례 재발한 환자들에게서 거의 75~80%의 반응이 나타났다. 현재 표준 치료제는 질테리티닙으로 45%의 관해율을 보이고 있다. 

FLT3-양성 AML에 대한 질테리티닙 조합은 화학요법이 없는 치료법으로 이어질 수 있다

베네토클락스와 길테리티닙의 성공은 FLT3 양성 AML의 고령 환자들을 위한 초기 치료로 옮겨진 두 가지 다른 조합에 대한 연구를 촉발시켰다. 

지금까지 이 연구들은 환자의 약 70%가 완전한 세포 수의 회복을 의미하는 진정한 완화를 달성한다는 것을 시사하고 있다. 아자시티딘과 베네토크락스의 실제 관해율은 40%에 가깝다.

만약 성공이 계속된다면, FLT3 양성 급성 림프구성 백혈병에 대한 이 세쌍둥이 요법을 통해 일부 환자들이 좋은 결과를 얻으면서도 집중적인 화학요법을 피할 수 있는 기회를 가질 수 있기를 희망한다.