뇌로 퍼진 흑색종에 효과적인 니볼루맙과 이필리무맙

니볼루맙(상표명 : 옵디보)과 이필리무맙(상표명 : 여보이)의 조합이 뇌로 전이된 흑색종 참여자의 절반 이상에서 전이성 뇌종양의 성장을 멈추거나 축소시켰다는 임상시험 결과가 나왔다.

니볼루맙과 이필리무맙은 암세포에 대한 면역 반응을 유발하는 약물인 면역 체크포인트 억제제이다. 개별적으로 그리고 조합하여, 두 약물은 전이성 흑색종을 가진 일부 환자에서 장기간 지속되는 반응을 이끌어냈다.

NCI의 암 치료평가 프로그램(Cancer Therapy Evaluation Program)의 엘라드 샤론 박사는 흑색종 환자들이 일반적으로 연구에 참여할 만큼 건강이 안정적이지 않다는 이유로 임상시험에서 제외돼 왔기 때문에 체크포인트 억제제가 흑색종 환자의 뇌 전이에 효과적인지는 명확하지 않았다고 설명했다.

그러나 텍사스대 MD 앤더슨 암센터의 후세인 토비 박사는 "이러한 관점이 바뀌고 있다"고 말했다. 그와 그의 동료들은 특별히 뇌 전이를 가진 환자들을 위해 이 임상 2상을 고안했다.

토비 박사는 "이 치료법이 뇌 전이가 없는 [전이성 흑색종] 환자들만큼 안전할 뿐만 아니라 그만큼 효과적이라는 것이 입증됐다는 점이 주목할 만하다"고 말했다. 이 실험 결과는 8월 23일 뉴잉글랜드 의학 저널에 발표되었다.

영국 왕립 마즈덴 NHS(국민의료보험) 재단 신탁의 샘라 투라일릭 박사와 제임스 라킨 박사는 사설에서 "우리는 이 요법이 이 연구의 포함 기준을 충족하는 뇌 전이 환자들에게 최우선 치료법으로 고려되어야 한다고 제안한다"고 밝혔다.

※ NHS(National Health Dervice : 세금으로 운용되는 영국의 공공의료 서비스)

뇌의 전이성 흑색종

뇌 전이는 발작과 어지럼증, 시력과 청력 문제와 같은 신경학적 문제를 일으킬 수 있다. 비록 현재의 뇌 전이를 치료하기 위해 사용되는 치료법이 이러한 증상들을 완화하는 데 도움이 될 수 있지만 그것들은 또한 뇌 기능을 손상시킬 수 있다. 2010년 한 연구에 따르면 뇌로 전이된 흑색종 환자 중 5%만이 뇌 전이 진단 후 5년 이상 살 것이라고 한다.

샤론 박사는 그러나 지난 몇 년 동안 새로운 면역 요법을 사용할 수 있게 되면서 생존율이 변화하고 있다고 말했다.

소수의 소규모 연구는 이필리무맙과 니볼루맙이 뇌 전이 흑색종을 수축시킬 수 있다는 초기 증거를 제공했다. 니볼루맙과 이필리무맙의 제조사인 브리스톨 마이어스 스퀴브가 후원한 새로운 2상 실험은 더 강력한 증거를 제시하기 위해 시작되었다.

뇌에 적어도 하나의 전이성 흑색종 종양을 가진 100명 이상의 사람들이 실험에 등록되었다. 연질 뇌척수막이라는 뇌 일부에 암이 있거나 뇌 전이에 따른 신경학적 증상이 있는 사람이나 뇌의 부종을 완화하기 위해 스테로이드를 투여 받은 사람 등 특정 질환이나 병력을 가진 사람은 제외됐다.

모든 연구 참여자들은 처음에 유도 치료로 니볼루맙과 이필리무맙을 받았고, 뒤이어 유지 치료로 니볼루맙을 단독으로 받았다. 최대 24개월 동안 또는 환자의 암이 진행될 때까지, 받아들일 수 없는 부작용을 일으키거나, 환자가 동의를 철회할 때까지 치료를 받았다.

임상적 이점을 보여주는 면역요법 조합

뇌 전이가 완전히 사라진 24명과 뇌 전이가 부분적으로 줄어든 28명 등 충분한 후속조치로 94명의 참가자 중 절반이 뇌 전이가 줄어들었다. 다른 두 명의 참가자는 적어도 6개월 동안 뇌 전이가 안정적이었으며, 이는 그들이 줄어들거나 자라지 않았다는 것을 의미한다.

샤론 박사는 "이러한 종양 반응률은 뇌 전이가 없는 전이 흑색종 환자들의 반응률과 비슷하다. 전이의 부위와 상관없이 환자들이 치료로부터 이익을 얻고 있는 것으로 보인다"고 지적했다.

연구진은 치료 시작 후 6주 만에 일부 종양 감소가 감지되는 등 반응이 빨랐다고 지적했다. 그리고 반응은 지속적이었다. 뇌 전이 치료에 반응한 환자의 90%가 14개월 후에도 지속적인 반응을 보였다.

등록 당시 환자의 뇌 전이 개수는 치료의 수혜 여부에 영향을 미치지 않았다. 다만 뇌 전이는 종양이 PD-L1 발현도가 낮은 환자보다 면역치료 반응의 바이오마커인 PD-L1 발현도가 높은 환자에서 줄어들거나 안정적으로 유지될 가능성이 높았다.

전반적으로 뇌 밖의 종양에 대한 반응률(56%)은 뇌 전이 반응률과 비슷했다. 참가자의 35%는 뇌 내부 또는 외부, 또는 두 가지 모두에서 종양 진행이 발생했다. 일부 환자(18%)는 뇌 전이가 진행되었지만 뇌 밖의 종양에서는 진행되지 않았다. 9개월 후 무 진행 생존율은 60%, 전체 생존율은 83%였다.

새로운 안전 문제는 없다

뇌 전이는 건강한 뇌세포를 파괴하고 뇌에 붓기를 일으켜 뇌 기능을 방해할 수 있다. 토비 박사는 "면역요법은 염증을 유발할 수 있기 때문에 이러한 치료가 뇌 붓기와 더 많은 신경학적 문제를 촉발시킬 수 있다는 우려가 있었다"고 설명했다.

그러나 7명의 참가자들만이 뇌가 붓거나 출혈이 일어나는 등 심각한 신경학적 부작용을 가지고 있었다. 전체 참가자의 55%가 치료와 관련된 심각한(3등급 또는 4등급) 이상 반응을 보였으며, 이는 간 내 면역 반응(간 효소의 증가로 나타남)을 나타낸다. 한 참가자는 치료와 관련된 심장 근육의 염증으로 사망했다.

"이 모집단의 안전 프로파일은 뇌 전이가 없는 환자들과 관련된 연구에서 보고된 것과 일치했다"라고 투라질릭 박사와 라킨 박사가 말했다.

샤론 박사는 "흑색종 뇌 전이가 있는 환자들에게 안전 위험이 증가하지 않은 것으로 보인다. 그것이 가장 흥미로운 발견이었다고 생각한다"고 말했다.

뇌전이 환자의 임상시험에 접근성 향상

샤론 박사는 이 새로운 연구가 제기하는 몇 가지 더 큰 의문점들을 해결하기 위해서는 더 많은 뇌전이를 가진 사람들이 임상시험에 등록하도록 해야 할 것이라고 말했다.

예를 들어 면역요법 조합이 뇌에 전이성 흑색종 종양이 있는 사람들에게도 유망한 치료제인 것처럼 보이지만 연구대상에서 제외된 고위험 환자들에게도 이익이 될 것이라고 단정할 수는 없다고 투라일릭과 라킨박사는 썼다.

토비 박사는 "환자 집단에 대해 현실적이기 때문에 일부 환자들이 신경학적 증상을 보이며 스테로이드를 이용한 치료가 필요하다는 것을 알고 있다"고 설명했다.

신경학적 증상을 보이거나 스테로이드 치료를 받은 전이성 흑색종 환자들은 당초 임상시험에서 제외됐지만 이후 20명의 환자가 등록했다. 연구팀은 이 참가자들의 데이터를 곧 분석할 계획이다.

또한 니볼루맙과 이필리무맙은 대장암, 간암, 폐암, 신장 암을 포함한 여러 종류의 암을 치료하기 위해 사용되지만 이러한 암의 뇌전이에 대한 효능은 신중하게 평가되지 않았다. 투라질릭과 라킨 박사는 체크포인트 억제제에 대한 향후 임상시험이 그러한 환자들을 포함해야 한다고 말했다.

샤론 박사는 면역요법이 뇌전이를 치료하기 위한 방사선의 역할과 시기를 어떻게 바꿀 수 있을지에 대해 또 다른 의문이라고 말했다. 암이 재발한 경우에만 면역요법으로 환자를 치료하고 방사선 치료를 해야 하는가. 토비 박사와 그의 동료들은 곧 시작될 임상 실험에서 이 문제를 해결하기를 바라고 있다.