BRAF 양성 흑색종에 대한 초기 치료로서 가장 효과적인 면역요법의 조합

한 대규모의 연구 결과는 진행 중인 흑색종 환자들을 위한 최선의 치료 방법을 결정하는데 도움이 될 것으로 기대된다.

NCI가 후원한 DREAMseq 임상시험에는 전이성 흑색종이 있는 사람들이 포함되었는데, 이 흑색종 종양은 BRAF 유전자인 V600에 특정 돌연변이를 가지고 있었다. 초기에 환자에게 면역치료제 이필리무맙(상표명 : 여보이)과 니볼루맙(상표명 : 옵디보)의 조합 또는 표적치료제 다브라페닙(상표명 : 타핀라)과 트라메티닙(상표명 ; 메키니스트)의 조합을 투여했다. 두 환자 그룹 모두에서 초기 치료가 더 이상 효과가 없게 되자 다른 치료 조합으로 전환되었다.

면역치료제로 먼저 치료받은 환자들과 표적치료제 조합으로 먼저 치료받은 환자들을 비교하면 2년 가까이 생존해 있는 환자가 72% 대 52%로 면역치료제 그룹이 더 많았다. 데이터 안전 및 모니터링 보드를 볼 때 시험이 조기에 중단될 정도로 차이가 컸다.

두 가지 약물 조합은 모두 진행성 흑색종 환자에게 효과가 있었던 것으로 밝혀졌지만, 흑색종이 BRAF V600 돌연변이를 가진 약 50%의 사람들에게 연구원들은 어떤 치료 조합을 먼저 사용하는 것이 더 나은지 알지 못했다. 이재, 이 환자들에게 해답이 있는 것 같이 보인다.

이 실험을 이끈 조지타운 롬바르디 종합암센터의 마이클 앳킨스 박사에 따르면, 이 연구 결과는 임상 관행의 즉각적인 변화를 뒷받침하며 "임상 치료에 상당한 영향을 미칠 것"이라고 한다. 앳킨스 박사는 11월 16일 미국임상종양학회 가상 전원 참석 시리즈의 일환으로 실험 결과를 발표했다.

NCI의 암 치료 평가 프로그램에서 면역요법 실험을 이끌었지만 DREAMseq 실험에는 참여하지 않았던 엘라드 샤론 박사는 "결과가 굉장하다. 치료법 간의 차이를 알 수 있을 정도로 결과가 인상적이었을 뿐만 아니라, 임상시험을 조기에 중단할 수 있을 정도로 큰 차이를 보였다"고 말했다.

면역 체크포인트 억제제 대 BRAF-표적 치료제

흑색종은 초기에 발견되면 가끔은 수술만으로도 치유할 수 있다. 하지만 암이 퍼지거나 전이되면 치료가 훨씬 더 어려워진다.

그러나 암을 직접 유발하는 BRAF 돌연변이의 발견과 이러한 돌연변이를 가진 종양을 표적으로 하는 치료법의 개발을 포함하여 지난 10년 동안 전이성 흑색종 치료에 상당한 진전이 있었다.

V600 돌연변이 BRAF 단백질의 활성을 차단하는 다브라페닙은 2013년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 BRAF 유전자의 특정 돌연변이가 있는 진행성 흑색종에 대한 단독 치료제로 처음 승인받았고, 2014년에 다브라페닙과 트라메티닙의 조합이 승인됐다.

트라메테닙은 종종 BRAF와 함께 작용하는 MEK라고 불리는 다른 단백질의 활동을 억제한다. 또한 특정 BRAF 돌연변이가 있는 진행성 흑색종에도 허용된다. 다브라페닙과 트라마티닙은 둘 다 알약으로 복용된다.

이러한 표적 치료법이 개발된 직후, 면역 체크포인트 억제제라는 새로운 범주의 약물이 흑색종의 효과적인 치료제로 급부상했다. 이 약들은 암세포나 면역 체크포인트라고 불리는 면역세포의 단백질을 차단한다. 면역 체크포인트 단백질을 차단하면 면역세포가 암세포를 찾아 죽이는 데 도움이 된다.

이필리무맙과 니볼루맙은 처음에 전이성 흑색종 환자를 위한 단독 치료로 승인되었다. 2016년에는 종양에 BRAF 돌연변이가 있는지 여부와 상관없이 전이성 흑색종 환자를 치료하는 병용허가를 받았다. 이필리무맙과 니볼루맙은 정맥으로 투여된다.

DREAMseq 임상시험 전 초기 치료제로 어떤 종류의 약을 사용할지 선택할 때 고려해야 할 핵심 고려사항은 부작용이었다.

"이 두 종류의 치료법의 부작용은 완전히 다르다" 라고 앳킨스 박사가 설명했다. BRAF 돌연변이는 종양에서만 일어나기 때문에 표적 치료법은 특별히 종양 세포를 표적으로 삼으며 일반적으로 건강한 세포에는 더 적은 영향을 미친다. 비록 다브라페닙+트라메티닙 조합은 대개 피로와 발열, 관절 장애, 메스꺼움 등 부작용을 일으키지만 생명에는 지장이 없다.

앳킨스 박사는 니볼루맙과 이필리무맙과 같은 면역치료제는 "면역체계가 과도하게 활성화"되고 환자의 건강한 조직을 공격하게 할 수 있다고 말했다. 이러한 부작용은 종종 더 심하고 다양한 장기에도 영향을 미친다.

니볼루맙과 이필리무맙의 결합은 때때로 갑상샘이나 뇌하수체와 같은 정상적인 장기를 영구적으로 손상시킬 수 있다. 이러한 부작용을 가진 사람들은 평생 호르몬 대체요법을 받아야 할지도 모른다.

샤론 박사는 면역 체크포인 억제제의 부작용이 표적치료에 의한 부작용보다 더 심한 경향이 있었기 때문에, 환자의 종양에 BRAF 돌연변이가 있다면 BRAF 표적치료제 사용을 고려하는 것이 쉬웠다고 말했다. 그러나 두 치료 요법을 직접적으로 비교한 연구는 없었다.

"우리는 진행된 BRAF 양성 흑색종 환자들에 대해 이 두 가지 새로운 효과적인 치료 전략을 가지고 있었다. 그리고 문제는, 이 접근법들 중 어떤 것이 더 나은가 하는 것이었다. 그리고 환자들이 이 두 가지 접근법 모두에 접근할 수 있다고 가정할 때, 최상의 결과를 이끌어내는 두 가지 접근법의 특정한 순서가 있는가"라고 앳킨스 박사가 말했다.

DREAMseq 시험의 결과

ECOG-ACRIN 연구진이 주도한 DREAMseq 실험에는 종양이 BRAF V600 돌연변이를 가진 전이 흑색종 환자 265명이 포함됐다.

이 실험은 NCI의 후원을 받았지만 브리스톨 메이어스 스퀴브(이필리무맙과 니볼루맙의 제조사)와 노바티스 제약(다브라페닙과 트라마티닙의 제조사)의 자금도 포함되어 있었다. 환자들이 임상시험에 참여했을 때 약 14%의 환자들은 이미 흑색종에 대한 어떤 형태의 수술 후 치료를 받은 적이 있었다.

먼저, 환자들은 병용 면역요법(이필리무맙+니볼루맙) 또는 병용 표적요법(다브라페닙+트라미티닙) 중 하나를 무작위로 받도록 할당되었다.

환자의 암이 초기 치료에 내성이 있어 진행되었거나, 초기에 치료에 반응했다가 나중에 재발한 경우 두 번째 치료 옵션을 받았다. 처음에 면역요법을 받았던 환자들은 표적요법 조합으로, 표적요법을 시작한 환자들은 면역요법 조합으로 전환했다.

총 73명이 두 번째 치료 옵션으로 이동했는데, 첫 번째 면역 치료를 받은 사람은 27명, 첫 번째 표적 치료를 받은 사람은 46명이었다.

2차 약제 선택지로 전환하지 않은 사람 중 절반 이상(63%)은 암이 진행되지 않아 처음 배정받은 치료법을 고수했다. 나머지는 질병의 진행을 경험했지만 두 번째 치료를 시작하기 전에 사망했거나 다른 이유로 전환하지 않았다.

질병 진행으로 더 많은 환자가 2차 약물로 치료를 시작할 수 있을 만큼 충분한 시간이 흐르기도 전에 데이터안전감시단을 통해 조기에 실험을 중단했다.

안전위원회는 최초 265명의 환자 데이터를 검토한 결과 처음 면역요법 병용 치료를 받은 환자의 72%가 치료를 시작한 지 2년이 지난 지금까지도 생존해 있는 것으로 나타났다. 처음에 표적 치료로 치료받은 사람들 중 52%가 2년이 지난 후에도 여전히 살아있다.

실험이 중단되었을 때, 여전히 표적요법으로 초기 치료를 받고 있던 참가자들에게는 즉시 이필리무맙-니볼루맙 조합으로 전환할 수 있는 선택권이 주어졌다.

"저는 이것이 FDA가 승인한 요법이기 때문에 치료의 표준이 즉시 바뀌어야 한다고 생각한다. 이러한 결과를 본 의사들은 초기 표적 치료를 받고 있는 환자들을 면역요법으로 전환을 고려해야 한다."고 앳킨스 박사가 말했다.

실험에 참여한 환자 대부분이 심각한 부작용을 경험했다. 그러나 전반적으로 초기 치료로 면역요법을 받은 환자에게서 심각한 부작용이 가장 자주 발생했다.

치료 그룹	1선 치료의 심각한 부작용	2선 치료의 심각한 부작용
면역요법	60%	52%
표적요법	54%	50%

52%치료 결과 세 명이 사망했다. 복합면역요법으로만 치료를 받던 두 명이 사망했다: 한 명은 심근염이라고 불리는 염증성 심장 질환으로, 한 명은 위장 부작용으로 사망했다. 한 명은 2선 표적치료로 치료를 받던 중 뇌졸중으로 사망했다.

샤론 박사는 BRAF 양성 진행성 흑색종 환자들은 "먼저 면역요법을 병행해야 한다. 여러분은 특정 환자에게 표적 치료법을 병행하는 것이 더 나은 몇 가지 중요한 이유가 있을 것"이라고 동의하였다.

그럼에도 불구하고 그는 "면역요법 치료와 관련된 치명적인 부작용의 위험이 더 높으며, 이는 환자들이 알아야 할 사항"이라고 인정했다.

관례를 변경할 정도의 결과에 대한 추적

이러한 구체적인 치료 옵션을 위한 앞길이 분명해 보이지만 DREAMseq 실험이 답할 수 없는 질문들이 있다.

임상시험의 결과는 일반적으로 초기 면역요법이 진행 중인 BRAF+ 흑색종 환자에게 전반적으로 더 나은 생존을 가져다준다는 것을 보여준다. 그러나 소수의 환자에게는 표적 치료법이 면역 요법보다 치료를 시작한 직후의 죽음을 예방하는 것이 더 나은 것으로 보였다. 연구자들은 "특정 치료법에 누가 가장 잘 반응할 것인가에 대한 표지를 식별하는 작업을 하고 있다"고 앳킨스 박사는 설명했다.

DREAMseq 시험은 두 가지 특정한 약물 조합만을 시험했기 때문에, 다른 치료법들만 사용 가능한지, 아니면 다른 치료법들의 조합이 더 나은 결과를 낼 수 있을지는 명확하지 않다.

또한, 이 실험에서 검사되지 않은 새로운 치료법이 개발되었다. 예를 들어, 2020년에 FDA는 또 다른 면역 체크포인트 억제제인 아테졸리주맙(상표명 : 테센트릭)을 표적 BRAF 억제제인 코비메티닙(상표명 : 코텔릭) 및 베무라페닙(상표명 : 젤보랍)과 함께 사용하여 BRAF+ 흑색종을 치료하도록 승인했다.

그러한 승인은 DREAMseq 시험이 진행되는 동안 이루어졌기 때문에, 아테졸리주맙과 BRAF/MEK 억제제 트리오(3종)를 임상시험에서 면역요법 조합과 비교하지 않았다.