순환 종양 DNA가 중추신경계 림프종의 진단과 치료 지침으로 이용될 수 있다

2021년 미국혈액학회(ASH) 연례총회에서 발표된 발표에 따르면, 새로운 염기서열 분석 기술은 이전의 중추신경계(CNS) 림프종에서 순환 종양 DNA(ctDNA) 분석(프로파일링)의 한계를 극복할 수 있을 것이라고 한다.

초민감 염기서열 분석 기술을 사용하여 연구자들은 순환 종양 DNA 돌연변이 정보 분석을 기반으로 중추신경계(CNS) 림프종을 진단할 수 있었다. 그들은 또한 치료 전과 치료 중 순환 종양 DNA 상태가 무 생존(PFS)과 전체 생존(OS)을 예측할 수 있다는 것을 발견했다.

독일 프라이부르크 대학병원의 플로리안 셰러 박사는 미국종양학회 2021에서 이번 연구를 발표하면서 "순환 종양 DNA는 다양한 악성종양에서 중요한 비 침습적 바이오마커로 자리 잡았다. 다만 중추신경계 림프종에서 순환 종양 DNA의 역할은 지금까지는 매우 제한적이었다"고 말했다.

그는 "유전자 분석 기술과 단일 유전자 분석의 적용성의 제한 때문에 탐지율이 낮아지는 혈장 내 순환 종양 DNA 농도가 매우 낮은 것이 한계"라고 설명했다.

이러한 한계를 극복하기 위해 셰러 박사와 동료들은 연구에서 2가지 초민감 염기서열 분석 기술인 CAPP-seq와 PhasED-seq를 사용했다.

연구원들은 중추신경계 림프종을 앓고 있는 67명의 환자들의 샘플의 염기서열을 분석했다. 그 팀은 종양과 혈장, 그리고 뇌척수액(CSF) 샘플을 진단 시에 그리고 치료와 진행 중에 수집하였다.

연구진은 또한 비 중추신경계 림프종 뇌종양 환자 44명과 건강한 대조군 환자 24명의 샘플을 분석했다.

CAPP-seq는 종양 검체의 100%에서 체내 돌연변이를 검출하여 환자 당 중위수 288개의 돌연변이를 밝혀냈다. MYD88, PIM1, CD79B가 가장 빈번히 돌연변이가 된 유전자였다.

PhasED-seq는 전 처리 혈장 검체의 78%와 전 처리 중추신경계 샘플의 100%에서 순환 종양 DNA를 검출했다. 특이성은 각각 96%, 97%였으며, 순환 종양 움의 수치는 혈장에서보다 뇌척수액에서 80배 더 높았다.

연구자들은 또한 순환 종양 DNA의 농도는 MRI에 의해 평가된 방사선 특징과 관련이 있다는 것을 발견했다.

혈장의 순환 종양 DNA 수치는 총 방사선 종양 부피(TRTV)와 유의미하게 연관되었고, 뇌척수액의 순환 종양 DNA 수치는 종양의 뇌실 주위의 국지화와 관련이 있었다. 사실, 뇌척수액의 순환 종양 DNA 농도는 뇌실 주위의 관여 사례에서 80배 이상 높았다.

셰러 박사는 "중추신경계 림프종이 뇌실계에 근접한 것은 순환 종양 DNA가 뇌척수액으로 유출되는 결정적인 요인이지만, 반면에 종양 부담은 혈액 내 순환 종양 DNA 검출에 필수적인 변수로 보인다"고 말했다.

예측 및 진단

연구자들은 또한 전처리 혈장 순환 종양 DNA가 예후 바이오마커로 사용될 수 있다는 것을 발견했다. 전 처리 순환 종양 DNA 양성 환자는 뇌척수액이 유의미하게 악화되었다.

순환 종양 DNA와 총 방사선 종양 부피(TRTV)를 결합함으로써, 연구원들은 환자들을 더욱 계층화할 수 있었다. 검출 가능한 전처리 순환 종양 DNA와 총 방사선 종양 부피(TRTV)가 큰 환자들은 2년 잔체 생존율이 14%인 반면, 검출 가능한 전처리 순환 종양 DNA가 없고 총 방사선 종양 부피(TRTV)가 작은 환자들은 2년 전체 생존율이 100%였다.

셰러 박사는 유도 치료 중 순환 종양 DNA 상태는 무 진행 생존율(P = .0002)과 전체 생존율(P =.004)에 대해서도 확실하게 예측되었다고 지적했다.

마지막으로, 연구원들은 순환 종양 DNA가 중추신경계 림프종을 진단하는데 사용될 수 있다는 증거를 발견했다. 연구팀은 중추신경계 림프종 환자 30명과 비 중추신경계 림프종 환자 2647명으로 구성된 훈련 코호트를 사용했다.

183개 샘플의 유효성 검사 코호트에서 연구자들은 종양 샘플의 97%, 뇌척수액 샘플의 59%, 혈장 샘플의 25%에서 중추신경계 림프종을 정확하게 분류할 수 있었다. 특이성과 양의 예측 값은 표본 유형 전체에서 100%였습니다.

셰러 박사는 "앞으로 순환 종양 DNA가 환자를 치료 감소나 치료 강화에 도움이 될 수 있는 위험군으로 계층화하는 데 도움이 될 수 있을 것으로 본다. 게다가, 우리는 수술이 없는 중추신경계 림프종 검출이나 심지어 오컬트 중추신경계 관여를 식별하기 위한 순환 종양 DNA의 잠재적인 역할을 상상하고 있다"고 말했다.