종양, 단백질로 면역세포 막는 장벽 만들어

과학자들은 면역세포가 암세포를 죽이는 것을 막는데 도움을 줄 수 있는 단백질을 발견했다. 연구진에 따르면 쥐를 대상으로 한 연구에서 특정 면역세포가 종양을 공격하는 것을 막는 장벽을 극복하는 잠재적인 전략으로 이어질 수 있다고 밝혔다. 

DDR1이라는 단백질은 섬유질 구조를 가진 콜라겐 단백질과 결합하는 세포 성장 단백질이다. 콜라겐 단백질은 세포 외 기질이라고 불리는 세포와 조직에 대한 구조적 지지망의 중요한 부분이다.

새로운 연구 결과는 유방암의 쥐 모델에서 종양 세포가 DDR1 단백질의 일부를 주변 종양 미세 환경으로 방출한다는 것을 보여줬다. 여기서, 그 분자는 면역세포가 종양으로 들어오는 것을 막는 밀집된 장벽으로 콜라겐 단백질의 배열을 조정하는 것으로 보인다고 11월 3일 국제 학술지 Nature지에 발표했다. 

조지워싱턴 의과대학과 보건학부의 공동 책임자인 룽 리 박사는 "일부 암은 T세포와 같은 면역세포가 종양에 침투하는 것을 막는다는 것을 알고 있었지만, 그 메커니즘이 항상 명확한 것은 아니었다"고 말했다. 그는 공격적인 형태의 유방암인 삼중 음성 유방암의 생물학을 연구한다.

연구진은 쥐의 3중 음성 유방암 모델을 이용한 실험에서 DDR1이 콜라겐 섬유 배열을 촉진한다는 증거를 발견했다. 정렬된 섬유는 면역세포가 종양으로 침투하는 것을 막는 장벽을 형성한다.

연구진은 또 DDR1이 세포 외 기질로 유출되는 부분을 항체 약물로 차단한 것이 콜라겐 섬유 정렬을 방해하고 종양 성장을 늦춘다는 사실도 밝혀냈다. 이 항체로 치료된 쥐들은 또한 치료되지 않은 쥐들보다 종양에서 더 많은 수의 면역세포를 가지고 있었다.

휴스턴에 있는 텍사스 건강 과학 센터의 텍사스 치료 연구소를 지휘하고 DDR1의 유출 부분에 결합하는 항체 개발을 이끈 공동 리더인 지창 안 박사는 "쥐에서 항체는 종양으로의 면역 세포의 침투를 증가시킬 수 있다"고 말했다. 그는 이 항체들이 잠재적 치료제로 개발 허가를 받은 상태라고 밝혔다. 

연구에 참여하지 않은 NCI 암 생물학과의 릴리안 궈 박사는 DDR1 표적화가 삼중음성 유방암에 대한 잠재적 치료 전략이 될 수 있는지를 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 말했다.

그러나 궈 박사는 DDR1을 표적으로 하는 것이 면역세포가 종양 미세 환경으로 들어갈 수 있는 잠재적인 방법이 될 수 있다는 연구진의 의견에 동의했다.

삼중 음성 유방암에 집중하다

삼중 음성 유방암은 유방암의 15%~20%를 차지하며 호르몬 치료나 HER2 유도치료에 반응하지 않아 치료가 어렵다. 삼중음성 유방암에 대한 치료법이 상대적으로 부족하기 때문에 연구자들은 면역요법의 가능성을 탐구하게 되었다.

올해 초 식품의약품안전청은 이 유방암의 아형에 대한 화학요법과 병용 면역치료제를 승인했다. 다만 전반적으로 면역치료제가 삼중음성 유방암에 특별한 효과가 있는 것으로 입증되지는 않았다.

수용체 티로신 키나제로 불리는 신호 단백질의 일종인 DDR1이 일부 유방 종양에서 과다 생산되고 있어 잠재적인 치료 대상이 될 수 있다는 것이 연구진의 설명이다.

세포막 바깥에 위치한 DDR1 부분이 리간드로 알려진 다른 특정 단백질에 결합하면 세포 내부의 키나제 부분이 활성화되고 세포 성장을 촉진할 수 있다. 이마티닙(상표명 : 글리벡)과 에를로티닙(상표명 : 타세바)과 같은 일부 암 치료법은 지나치게 활동적인 티로신 키나제의 활성을 억제한다.

안 박사는 "DDR1 티로신 키나제 활성을 차단함으로써 삼중음성 유방암에 대한 잠재적 치료법을 개발할 수 있을 것으로 생각했다"고 말했다. 그러나 이 접근법은 3중 음성 유방암의 동물 모델에서 종양을 축소하거나 근절하지 못했다.

그 후 연구원들은 DDR1의 세포 외 도메인으로 알려진 세포막 밖의 부분에 초점을 맞추기 시작했다. 세포외 도메인은 더 큰 단백질에서 떨어져 나와 세포 밖으로 순환할 수 있다.

콜라겐의 역할

안 박사는 "7년 이상 DDR1을 연구한 결과, 배출된 세포외 도메인이 콜라겐과 결합해 종양 덩어리를 둘러싼 보호막을 형성하고 킬러 T세포가 종양 미세 환경으로 침투하는 것을 막을 수 있다는 사실을 발견했다"고 말했다.

쥐 연구 외에도, 연구원들은 유방암 환자들로부터의 조직 샘플을 분석했다. 분석 결과 유방종양의 DDR1 수치가 높을수록 면역세포 수가 적다는 것이 밝혀졌다. 

그 연구는 또한 콜라겐의 여러 가지 역할을 강조했다. 비록 콜라겐이 면역세포가 종양으로부터 멀어지게 할 수 있지만, 연구는 또한 콜라겐의 손실이 종양이 더 빠르게 자라도록 할 수 있다고 강조했다.

리 박사는 "콜라겐이 면역세포에 대한 방어선을 유지하고 있어 콜라겐을 제거하면 종양 성장을 줄일 수 있다고 생각할 것"이라며 "하지만 콜라겐은 항종양 효과와 친 종양 효과가 모두 있어 제거만으로는 도움이 되지 않을 수 있다"고 말했다.

그는 "종양의 콜라겐 양을 줄이기보다는 콜라겐의 구조를 교란시키는 것이 우리의 접근법"이라고 덧붙였다.

연구원들은 DDR1이 다른 종류의 암에서도 비슷한 면역세포 차단 역할을 하는지 여부를 조사할 계획이다. 그들은 또한 종양 주위에 그러한 보호 장벽을 세우는데 관여할 수 있는 다른 단백질들을 찾을 계획이다.

"이번 연구는 데이터가 초기 가설과 일치하지 않기 때문에 프로젝트를 절대 포기해서는 안 된다는 것을 보여준다. 그것은 또한 고정관념에서 벗어나 생각하는 것이 새로운 발견으로 이어질 수 있다는 것을 상기시켜준다"고 안 박사가 말했다.