암세포에서 단백질의 역할 연구

단백질은 종종 세포를 움직이게 하는 장치인 세포의 기계라고 불린다. 그들은 세포에서 끊임없이 일어나는 많은 화학 반응의 핵심 역할을 하고, 세포의 쓰레기를 모으고, 구조를 제공하고, 손상된 DNA를 복구하고, 그리고 더 많은 역할을 한다. 그러나 개별 단백질은 거의 스스로 작용하지 않는다. 대신 분자 레고 블록처럼, 그들은 그들의 임무를 수행하기 위해 정확한 배열형태로 다른 단백질들과 결합한다.

이제, 한 연구 팀은 머리와 목 그리고 유방암 세포에서 흔히 형성되는 단백질들 사이의 상호작용을 확인하기 위해 선진 기술과 컴퓨터 계산 기술을 사용했다. 그들은 또한 상호작용하는 단백질이 어떻게 그 세포에서 핵심 통신 네트워크, 또는 경로에서의 기능 지도를 만들었다.

이 연구의 초기 결실을 설명하는 3 건의 연구가 9월 30일 ‘사이언스’에 발표되었다. 연구들 중 하나에서, 이러한 방식으로 단백질과 단백질간의 상호작용을 지도로 제작함으로써 종양이 PIK3CA라는 유전자에 특정한 돌연변이를 가진 두경부 암에 걸린 사람들을 위한 잠재적으로 효과적인 치료법을 찾아낼 수 있었다.

그러나 대부분의 표적 치료법과 달리 이 약은 PIK3A에 돌연변이가 있는 암세포 내의 변형된 PIK3 단백질을 막지 못한다. 오히려 그 약은 HER3라고 불리는 세포 내의 다른 단백질의 작용을 차단한다.

그 팀이 만든 경로 지도는 PI3K라는 더 큰 단백질 복합체의 일부인 PI3K 단백질의 한 부분인 돌연변이 된 PIK3CA 단백질과 HER3 단백질 사이의 강한 상호작용을 드러냈다. 연구진은 HER3를 교란시킴으로써 돌연변이 PIK3CA의 암 촉진 작용을 표적으로 삼는 비밀의 뒷문(백 도어)을 제공한다고 밝혔다.

캘리포니아 대학 샌프란시스코 캠프스(UCSF)의 정량생물학 연구소의 네반 크로간 박사는 "이번 발견과 다른 두 연구의 중요한 발견은 암세포에서 단백질 커뮤니케이션 경로를 체계적으로 지도화 할 수 있는 가능성을 입증하는 최초의 진정한 증거"라고 말했다.

크로건 박사는 "이 같은 노력은 암 게놈 지도를 만든 많은 연구에 기반을 두고 있으며 암의 생물학을 연구하기 위한 유전자 중심 접근법의 단점도 일부 다루고 있다"고 말했다.

"우리는 암의 복잡성을 해결할 수 있는 접근법이 필요하다. 그래서 우리는 다음 단계로 가야 한다. 그 다음 단계는 세포의 기능적인 단위인 단백질"이라고 크로건 박사가 말했다.

이 연구는 암세포의 단백질 네트워크를 포괄적으로 지도로 만들기 위해 UCSF와 캘리포니아 대학교 샌디에고(UCSD)의 연구원들이 지원하는 더 큰 NCI 지원 연구 세부 계획의 일부이다. 연구원들은 이 지도들이 암을 이해하고 치료할 수 있는 새로운 길을 열어줄 것이라고 믿는다.

NCI 암 생물학부의 섀넌 휴즈 박사는 지도 제작의 핵심이 '암 과정을 보다 높은 수준으로 보는 것'이라고 말했다. 단순히 하나의 유전자나 하나의 단백질에만 초점을 맞추는 것이 아니라, 어떻게 유전자와 단백질이 시스템에서 작용하는지가 중요하다고 했다.

휴즈 박사는 "이 연구는 암의 생물학에 대한 중요한 새로운 통찰력을 제공할 수 있지만 암 치료에 영향을 미칠 가능성도 있다. 이것은 치료의 잠재적인 대상을 넓혀준다, 그리고 더 넓은 관점을 취함으로써, 여러분은 그러한 치료의 대상이 될 수 있는 더 많은 환자들을 확인할 수 있다"고 말했다.

유전자 돌연변이에서 경로까지

암에 걸린 사람들은 그들의 종양에 존재하는 유전적 변화를 바탕으로 점점 더 치료를 받고 있다. 예를 들어, PI3K 복합체의 일부인 단백질의 청사진을 제공하는 유전자에 돌연변이가 있는 유방암과 백혈병 환자들을 치료하기 위해 여러 약물이 승인되었다.

계속해서 확대되는 표적 암 치료법 모음은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)와 인간 상피세포 성장인자 수용체2(HER2), BRAF와 같은 유전자의 돌연변이의 결과로 생성된 단백질의 작용을 차단한다. 그러나 몇 가지 예외를 제외하면 대부분의 치료법은 종양이 그 표적을 발현하는 환자의 일부에게만 효과가 있다. 또는 초기에 종양이 줄어들거나 안정되면, 많은 경우 암은 치료에 내성을 갖게 되고 다시 자라기 시작한다.

연구자들은 이러한 치료법이 효과가 없거나 효과가 멈추는 한 가지 이유로 암과 관련된 유전자의 특정한 변화가 - 심지어 연구들이 특정 암의 주요 '동인'이라는 것을 보여주었지만 - 이러한 돌연변이가 어떻게 세포의 단백질 기구에 영향을 미치는지에 대한 완전한 그림을 나타내지 못하기 때문이라고 이 연구의 공동 책임자이자 UCSD 의학, 생명 공학, 컴퓨터 과학 분야의 교수인 트레이 이데커 박사는 설명했다.

비록 그것이 엄청난 가치를 가지고 있지만, 암을 연구하는 더 전통적인 유전자 중심의 접근은 “자동차 엔진의 너트와 볼트를 보는 것과 같다. 우리는 이제 세포의 더 큰 기계를 살펴봐야 한다”고 이데커 박사는 말한다.

스탠포드 의과대학의 랜 창 박사와 피터 잭슨 박사 등은 3가지 연구에 동반된 ‘사이언스’지의 사설에서 "이러한 더 큰 그림 접근의 토대가 이미 마련되었다"고 썼다.

"많은 암의 경우, 유전자 돌연변이에 대한 광범위한 카탈로그가 있다. 그러나 이러한 돌연변이를 종양 성장을 촉진하는 경로로 조직하는 통합된 지도는 실종되었다."고 썼다.

NCI의 암 시스템 생물학 컨소시엄의 자금으로, 이 통합 지도는 정확히 UCSF 및 UCSD 연구원들이 암세포 지도 세부계획을 통해 만들고자 하는 것이다.

그들의 연구의 핵심 인물은 친화력 정화-질량 분석법으로 알려진 기술로 알려진 암 관련 단백질을 포함하는 단백질-단백질 상호작용을 식별하기 위해 사용된다. 연구진은 유전자의 돌연변이와 그것이 세포 내 단백질과 단백질 사이의 상호작용에 미치는 영향을 체계적으로 분석하고 선진 계산법을 사용해 결과 데이터를 분석하고 네트워크 맵을 생성한다.

휴즈 박사는 "이 지도들은 주어진 시간에 세포에서 무슨 일이 일어나는지 알 수 있도록 해준다"고 말했다. 크로건 박사는 다른 연구들이 네트워크 맵을 만들어냈지만, 그 범위는 훨씬 제한적이었다고 지적했다.

그는 "아무도 이 정도 규모로 해낸 적이 없다"고 강조했다. 그는 유전체학과 단백질체학, 생화학을 질량분석학 및 고급 컴퓨터 계산 도구와 통합하면서 "내 생각에 이것을 대표적인 연구로 만든다"고 덧붙였다.

돌연변이 콜라겐 단백질이 암 전이를 도울 수 있다

또 다른 UCSF/UCSD 연구는 유방암에서 단백질-단백질간의 상호작용을 식별하는 데 초점을 맞춘 반면, 세 번째 연구는 첫 번째 두 개의 발견을 결합하여 암 전체 경로에 대한 보다 보편적인 분석을 제공했다. 후자의 연구의 주요 연구 결과 중 하나는 세포 외 기질(ECM)의 주성분인 콜라겐의 일부인 단백질에서 재발하는 돌연변이의 발견이었다.

ECM은 종양을 포함한 신체의 세포 수집을 위한 발판을 제공한다. 연구자들은 이러한 콜라겐 복합체의 반복적인 돌연변이는 암세포의 증식을 촉진함으로써 종양에서 '세포 외 기질을 파괴'했다고 썼다. 쥐의 경우 이와 같은 돌연변이 콜라겐 단백질이 존재할 때 종양이 체내에 퍼질 가능성이 더 높다고 보고했다.

HER3와의 편한 관계

두경부 암 연구에서 연구자들은 먼저 이전의 연구들이 보여준 유전자들이 편평 상피세포 암이라는 가장 흔한 형태의 두경부 암에서 돌연변이 되는 것을 확인했다. 그들은 특히 PIK3CA에 주목했다. PIK3CA는 이런 종류의 두경부 암에서 가장 흔한 돌연변이 유전자이기 때문이다.

그들은 두경부 암의 두 개의 세포 주와 식도 상부의 건강한 세포로 만들어진 세포 주를 분석했다. 그들은 모두 771개의 단백질-단백질간의 상호작용이 두경부 암 세포와 건강한 세포에서 암 관련 유전자와 연관되어 있음을 확인했다. 상호작용의 거의 85%는 이전에 보고된 적이 없다.

가장 흔하게 변형된 형태의 PIK3CA를 가진 암세포에서, 결과로 생기는 PIK3CA 단백질은 HER3와 우선적으로 상호 작용했다고 보고했다.

현재 유방암 치료에 흔히 사용되는 여러 약물의 표적인 HER2와 마찬가지로 HER3는 세포 표면에 걸쳐 세포 내부와 외부 모두에서 분자와 상호작용하는 수용체이다. HER3와 PIK3CA간의 긴밀한 결합은 정상적인 PIK3CA 단백질이나 혹은 다른 돌연변이 형태의 PIK3CA의 세포에서는 발견되지 않았다.

연구진이 특정 PIK3CA 돌연변이를 가진 두경부 암세포가 주입된 쥐를 대상으로 실험용 HER3 차단제를 실험했을 때 종양은 자라지 않았다. 이들이 PIK3CA 돌연변이가 다른 세포를 사용했을 때 HER3 차단제는 종양 성장에 아무런 영향을 미치지 않았다.

크로건 박사는 보다 전통적인 접근법을 사용하여 이 발견을 하는 것은 매우 어려웠을 것이라고 말했다. 그는 "이러한 유형의 분석을 체계적이고 양적으로 할 때 비로소 이 두 단백질 사이의 상호작용을 알 수 있다"고 말했다.

단백질의 작용 경로 연구의 추진

인간유두종바이러스(HPV) 양성인 두경부 암에 HER3를 포함하는 이전 연구에 기초하여, 두경부 연구에 사용되는 HER3 억제제는 이미 이러한 암을 가진 환자들을 대상으로 한 소규모 임상 시험에서 시험되고 있다. 그러나 연구팀은 이 새로운 발견이 HER3 억제제 치료 후 종양이 줄어들 가능성이 가장 높은 사람들을 확인하는데 도움이 될 것이라고 믿고 있다.

HER3와 PIK3CA간의 상호작용의 "특정 축"을 표적으로 하는 연구자들의 관심이 높다. 모든 암의 약 5%가 HER3를 차단하기 쉬운 것으로 보이는 특정 PIK3CA를 가지고 있었다고 크로간 박사가 말했다.

그는 "그래서 이런 현상은 두경부 암 뿐 아니라 다른 암들에도 많다"고 말했다. 더 넓은 관점에서, 기능 지도를 더욱 개선하고 각 종양에서 어떤 단백질-단백질간의 상호작용을 바꾸는지 더 정확하게 알아내기 위해 지속적인 연구가 필요하다고 장과 잭슨 박사가 그들의 논평에 이렇게 썼다.

그것은 연구 범위 확대로 이어질 것이라고 두 박사가 강조했다. 단백질들이 서로 상호작용할 때, 결과 복합체들은 정적 구조가 아니라 세포의 상태에 반응하여 동적으로 재조립된 구조라고 그들은 설명했다. 그래서 그들은 세포에 영향을 미칠 수 있는 다른 요소들의 상호작용에 대한 영향을 이해하는 데 도움이 될 것이라고 썼다.

휴즈 박사는 이 첫 번째 연구가 시작에 불과하다는 것에 동의했다. 장기적으로, 그녀는 환자의 종양 샘플에서 특정한 상호작용을 확인하는 테스트의 개발이 어려울 것이라고 예상한다. 오히려, 이미 수집되고 있는 종양에 대한 게놈 데이터를 해석함으로써 이러한 유형의 연구를 통해 구성된 지도를 사용하여 치료를 지시할 것이라고 그녀는 말했다.

그 동안에 이데커 박사는 그들의 연구가 다른 그룹들이 네트워크 경로 지도 작성에 이 접근법을 사용하도록 장려하고 암세포 생물학 전반에 대해 체계적으로 만들 것을 낙관한다고 말했다.