스트레스와 암 재발 사이에 연관성이 있을까

많은 암 생존자들의 최악의 악몽은 암이 재발했다는 통보를 받는 것이다. 겉보기에 성공적인 치료 후에도 암은 다시 자라기 시작할 수 있고 과학자들은 이것이 어떻게 일어나는지 알지 못한다.

최근 연구는 스트레스 호르몬이 치료 후에 신체에 남아 있는 휴면 암세포를 깨울 수 있다는 것을 암시한다. 쥐를 대상으로 한 실험에서 스트레스 호르몬은 면역세포에서 연쇄 반응을 일으켜 휴면 암세포가 깨어나 다시 종양을 형성하게 했다.

그러나 스트레스를 받는다고 해서 반드시 암이 재발하는 것은 아니라고 위스타 암 센터의 미켈라 페레고 박사는 말했다. 페레고 박사는 적어도 쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 몇 가지 중간 단계가 필요하다고 말했다.

페레고 박사는 "휴면세포를 깨울 수 있는 다양한 방법이 있을 수 있다. 우리는 하나의 메커니즘을 보여주었지만, 저는 이것이 유일한 것이 아니라고 확신한다"고 했다.

이 연구의 결과는 12월 2일 국제 학술지 '사이언스 중개의학(Science Translational Medicine) 저널에 실렸다.

면역세포가 휴면 암세포를 깨우다

일부 암 치료법은 생존한 암세포를 동면 상태로 밀어낼 수 있다. 이 휴면 세포들은 성장을 멈추거나 매우 느리게 성장하게 된다. 페레고 박사는 그들이 수적으로 너무 적기 때문에 표준검사로는 찾을 수 없다고 설명했다. 또한 동면 암세포는 다시 성장하지 않는 한 일반적으로 문제를 일으키지 않는다.

페레고 박사는 특정 면역세포가 암의 성장과 확산을 어떻게 돕는지를 연구한다. 그래서 그녀는 면역세포가 휴면 암세포를 깨울 수 있는지 궁금해 했다.

그녀의 팀은 폐암 세포를 유전공학적으로 조작하거나 일반적인 화학요법 약물로 폐암과 난소암, 유방암 세포를 치료함으로써 연구실에 휴면 암 세포를 만들었다. 두 종류의 휴면 암세포 모두 살아남았지만 자라지 않았다.

실험용 접시에서 휴면세포는 두 종류의 면역세포인 B세포나 T세포와 섞였을 때 자라지 않았다. 그러나 그들은 소위 '종양의 발병을 부추기는' 호중구와 섞이면서 다시 자라기 시작했다.

백혈구의 일종인 호중구는 감염에 대한 신체의 첫 번째 방어선의 일부다. 그러나 종양은 호중구를 나쁜 행위자로 만들어 종양이 자라고 퍼지는 것을 돕도록 유인할 수 있다.

연구원들이 면역 체계가 없는 쥐에게 휴면 폐암 세포를 이식했을 때, 이 세포들은 종양을 형성하지 않았다. 그러나 휴면 암세포가 종양 유발 호중구들과 함께 이식되었을 때 대부분의 쥐에서 폐종양이 발생했다.

스트레스 호르몬이 호중구를 바꾸다

이 발견으로 연구팀은 중요한 질문에 직면했다. 환자의 몸에 종양이 남아있지 않다면 호중구가 악성인 이유는 무엇일까. 몇몇 연구들이 만성 스트레스와 암 진행을 연관 짓고 있기 때문에, 과학자들은 호중구에 대한 스트레스의 영향을 탐구했다.

연구자들은 아드레날린과 노르에피네프린과 같은 스트레스 호르몬이 호중구 및 휴면 암세포와 관련된 연쇄 반응을 일으킨다는 것을 발견했다. 실험용 접시에서 스트레스 호르몬은 호중구가 S100A8/A9로 알려진 단백질을 뱉도록 만들었다. 이 단백질들은 호중구가 특정한 지질을 생산하도록 만들었고, 이는 결국 휴면 폐암 세포를 깨웠다.

노르에피네프린과 호중구 균의 혼합물은 화학요법으로 휴면이 된 인간 암세포도 깨웠다.

페레고 박사는 “이는 구성 요소 중 하나만으로는 작동하지 않는다. 휴면 세포를 깨우는 데는 호중구만, S100A8/A9만, 스트레스 호르몬만으로는 효과가 없다. 하지만 이런 일련의 사건들이 일어나면 휴면세포가 다시 깨어난다”고 밝혔다. 

스트레스 받은 생쥐의 재발 방지

연구원들은 다음으로 하루에 몇 시간 동안 갇혀있는 것으로부터 스트레스를 받는 쥐들에게서 같은 폭포현상이 일어나는지 여부를 조사했다.

과학자들은 스트레스를 받은 쥐가 스트레스를 받지 않은 쥐보다 폐와 비장에 호중구가 더 많다는 것을 발견했다. 스트레스를 받은 쥐들은 또한 혈액에 더 많은 S100 단백질을 가지고 있었다. 휴면 폐암 세포는 스트레스를 받은 쥐에서는 종양을 형성하지만 스트레스를 받지 않은 쥐에서는 그렇지 않았다.

그러나 스트레스를 받은 쥐를 스트레스 호르몬을 차단하는 혈압약인 베타 차단제로 치료했을 때 휴면 암세포는 종양을 형성할 수 없었다. 연구원들은 쥐를 S100 단백질의 활성을 차단하는 약인 타스퀴니모드로 치료했을 때 비슷한 효과를 보았고 전립선암 환자들에게 실험되었다.

그 팀은 또한 폐종양을 제거하기 위해 수술을 받은 80명의 사람들의 혈액 샘플을 살펴봤다. 17명의 환자의 경우 수술 후 3년 이내에 암이 재발했다. 다른 사람들은 암이 3년 이상 지나 재발하거나 아예 재발하지 않았다.

혈중 S100 단백질이나 노르에피네프린 수치가 높은 환자일수록 조기 재발 가능성이 높았다. 비슷하게 2019년 연구는 흑색종 종양에 있는 S100 단백질의 수준과 암 전이를 연결했고, 환자의 수명을 연결했다. 그러나 몇몇 연구에 대한 최근의 분석은 베타 차단제의 사용이 암 환자의 더 긴 생존과 관련이 없다는 것을 발견했다.

연구를 위한 수문 개방

연구자들은 한동안 스트레스와 암 사이에 연관성이 있을 수 있다고 의심해 왔다. 그러나 힐데스하임 박사는 "이러한 연결 고리의 메커니즘은 여전히 다소 모호하다"고 말했다. 이 연구는 부분적으로 그러한 연관성의 기초가 될 수 있는 다양한 요소들을 확인함으로써 "상당한 기여를 한다"고 그는 언급했다.

게다가, 이 같은 메커니즘은 다른 방식으로 암 성장과 치료 내성에 기여할 수 있다고 힐데스하임 박사는 말했다. 그는 "신경계가 여러 각도에서 암에 영향을 미칠 수 있다"고 덧붙였다.

예를 들어, 2019년 연구는 스트레스 호르몬이 종양에 있는 종양 유발의 면역 세포의 수를 증가시킬 수 있다는 것을 보여주었다. 이는 스트레스가 휴면 종양세포를 깨울 뿐만 아니라 종양세포가 자랄 수 있는 적절한 환경을 제공한다는 것을 의미할 수 있다고 힐데스하임 박사는 설명했다.

그는 "위의 양쪽(휴면 종양세포를 깨우거나 종양세포의 자랄 환경 조성)은 최악의 시나리오"라고 말했다.

하지만, 페레고 박사처럼 그는 이것이 치료 방법을 결합함으로써 해결될 수 있는 것이라고 생각한다. 과학자들은 노화 세포라고 불리는 특정한 종류의 휴면 세포의 활동을 차단하거나 죽이는 약을 개발하기 위해 노력하고 있다. 

화학요법과 방사선요법, 표적요법은 모두 암세포를 노화세포로 바꿀 수 있다. 힐데스하임 박사는 이러한 전통적인 치료법과 결합할 경우 노화 세포를 표적으로 하는 약물이 암이 재발하는 것을 막을 수 있다고 말했다.