이브루티닙은 미만성 거대 B세포 림프종의 젊은 환자들의 생존을 향상시킨다

새로운 증거는 표적 치료제 이브루티닙(상표명 : 임브루비카)을 표준 화학요법 요법에 추가하는 것이 미만성 거대(광범위 큰) B-세포 림프종(DLBCL)의 특정한 형태를 가진 일부 젊은 환자들의 생존을 향상시킬 수 있다는 것을 시사한다. 2021년 11월 4일 ‘Cancer Cell’에 발표된 이 연구결과는 미국 국립보건원의 소속의 국립암연구소(NCI)의 연구원들이 이전에 실시한 임상 3상에 대한 새로운 분석에서 나왔다.

피닉스(PHOENIX) 실험으로 알려진 이 연구의 초기 결과는 이브루티닙과 표준 화학요법 요법을 결합하는 것이 비 GCB DLBCL이라고 하는 DLBCL의 형태를 가진 환자에게 전반적으로 더 오래 사는 데 도움이 되지 않는다는 것을 보여주었다. 그러나 임상실험에서 환자의 종양 조직검사 샘플을 분석함으로써, NCI 연구진과 그들의 협력자들은 이제 MCD와 N1이라고 불리는 특정 유전자 아형을 가진 젊은 환자들이 진단 후 3년 후에 모든 그러한 환자들이 무 진행 생존하면서 치료 조합에 대해 예외적인 반응을 보인다는 것을 보여주었다.

"사람들은 시험이 효과가 없었다고 생각했다. 하지만 흥미로운 일이 있었다. 60세 미만의 젊은 환자들을 고려한다면, 그들은 이브루티닙으로 진정한 혜택을 받았고, 우리는 그 이유를 안다"고 NCI의 암 연구를 위한 암의 림프구 악성종양 분과의 수장인 루이 스타우트 박사는 말했다.

"이 새로운 분석은 의사들이 GCB DLBCL이 아닌 젊은 환자의 초기 치료를 위해 표준 화학요법에 이브루티닙을 추가하는 것을 고려할 수 있는 설득력 있는 근거를 제공한다" 라고 림프구 악성종양학과의 선임 연구원이자 공동 저자인 윈덤 H. 윌슨 박사가 말했다.

DLBCL은 전 세계 림프종 환자의 40%를 차지하는 가장 흔한 림프종 유형이다. 이 빠르게 성장하는 암은 백혈구의 일종인 B세포에 영향을 미치고, 보통 림프절에서 시작된다. DLBCL 환자들은 일반적으로 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프리드니손 및 단일클론 항체 리툭시맙을 포함하는 R-CHOP으로 알려진 화학요법 요법으로 치료된다. 그러나 R-CHOP이 DLBCL 환자들에게 효과적이지는 않다.

2000년대에, 치료 반응의 개별적인 변화를 더 잘 이해하기 위해, 연구원들은 DLBCL 종양의 유전자 활동 패턴을 분석했다. 그들은 DLBCL의 세 개의 분자 부분군이 있다는 것을 발견했다. 즉 종자(배) 중심 B 세포 유사분자(GCB), 활성화된 B 세포 유사분자(ABC), 그리고 분류되지 않은 분자 부분군이다. 연구원들은 나중에 이 하위 그룹들이 화학 요법에 다르게 반응한다는 것을 발견했다. 보다 최근에, 연구원들은 ABC와 GCB 하위 그룹이 화학요법에 다르게 반응하는 7개의 유전적 아형으로 더 나눌 수 있다는 것을 보여주었다.

이브루티닙은 DLBCL 치료를 위해 평가를 받은 첫 번째 표적 치료제이었다. 이 약은 B세포의 성장과 생존에 관여하는 단백질인 브루톤 티로신 키나제의 활성을 차단함으로써 작용한다. ABC DLBCL의 암세포는 생존을 위해 이 단백질을 필요로 한다. 재발 DLBCL 환자를 대상으로 한 이전 2상 임상 실험에서, 연구자들은 이브루티닙만으로 치료하면 ABC형 환자의 37%에서 종양 수축이 나타났지만 GCB형 환자의 5%만이 종양 수축이 나타났다는 것을 발견했다.

그 후, 연구자들은 새로 진단된 비 GCB DLBCL 환자의 R-CHOP에 이브루티닙을 추가하는 것의 영향을 평가하기 위해 ‘PHOENIX’ 시험을 시작했다. 비록 그 실험이 전체적으로 R-CHOP에 이브루티닙을 추가하는 치료의 생존상의 이점을 보여주지는 않았지만, 연구자들이 60세 이하의 실험 참가자들을 특별히 관찰했을 때, R-CHOP에 이브루티닙을 추가하는 것의 이점은 명백해졌다. 60세 이상의 환자들은 R-CHOP에 이브루티닙을 추가하는 것으로부터 이익을 얻지 못했다. 왜냐하면 그들은 종종 이러한 결합치료를 잘 견디지 못했고 치료를 일찍 중단해야 했기 때문일 것이다.

피닉스 실험에서 불분명한 것은 비 GCB DLBCL의 모든 젊은 환자가 이브루티닙의 혜택을 받았는지 또는 특정 유전자 하위 유형을 가진 환자에게 더 큰 혜택이 있는지 여부였다. 이 질문에 대한 통찰력을 얻기 위해, 연구원들은 838명의 참가자들 중 773명의 종양 샘플에 대한 유전자 분석을 수행했고, 스타우트 박사가 NCI 동료인 조지 라이트 박사와 함께 개발한 LymphGen이라고 불리는 알고리즘을 사용하여 그들의 하위 유형을 결정했다.

그들은 이브루티닙의 대부분의 이점이 이전 연구를 반영하는 ABC DLBCL 환자에게서 나타난다는 것을 보여주었다. ABC DLBCL은 MCD, N1, BN2, A53의 네 가지 유전적 아형으로 나눌 수 있다. 연구진은 MCD 아형이 60세 이하인 환자의 경우 3년 무사고, 전체 생존율이 100%인 반면 이브루티닙과 R-CHOP은 3년 무사고 생존율이 48%, R-CHOP만의 3년 무사고 생존율이 69.6%인 것으로 나타났다. N1 아형의 젊은 환자들 역시 이브루티닙과 R-CHOP의 경우 3년 무사고 및 전체 생존율이 100%인 반면, R-CHOP의 경우 3년 무사고 및 전체 생존율은 50%였다.

BN2 유전자 아형을 가진 젊은 환자들은 이브루티닙의 추가로부터 이익을 얻는 것으로 보이지 않았다. 그러나 이 아형은 R-CHOP만으로 전체 생존율이 82%에 달했다.

이브루티닙은 MCD 및 N1 DLBCL의 예외적인 응답률 외에도 비 GCB DLBCL을 가진 일부 다른 젊은 환자들에게 이점을 제공했다. 연구자들이 기술적 이유로 이 연구에서 확인할 수 없었던 A53 하위 유형이 이 범주에 속하는지 여부를 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

MCD 및 N1 하위 유형을 식별하는 데 상업적으로 이용 가능한 테스트는 없지만, Staudt 박사는 비 GCB DLBCL의 식별이 일상적으로 수행된다고 지적했다.

"몇 년 동안 우리는 이 환자들에게 제공하기 위해 화학요법과 리툭시맙 만을 받아왔다"라고 그는 말했다. "이제, 우리는 이브루티닙을 현재의 치료법에 추가하는 것이 어린 환자들에게 이 공격적인 암을 이겨낼 수 있는 더 나은 기회를 줄 수 있기를 바란다.

이 연구는 국립보건원(NIH)과 국립암연구소(NCI)의 역내 연구 프로그램의 지원을 받았다. 얀센 연구개발(LLC)은 피닉스 시험을 후원했다.