암세포가 암 성장 위해 면역세포 조작하는 방법 알아냈다

미국 루드윅 암연구소(Ludwig Institute for Cancer Research)는 최근 암세포가 대식세포로 알려진 면역 세포를 종양 파괴자에서 성장과 생존의 지지자로 전환시키는 수단을 확인했다고 밝혔다. 연구팀은 피부암 흑색종의 쥐 모델에서 종양 내 대식세포의 이러한 변형은 암세포에서 방출되는 지방 분자 또는 지질에 의해 유발된다고 발표했다. 

세계적인 국제 학술지 ‘네이처 면역학(Nature Immunology)’ 최신호에 발표된 이 연구는 종양 관련 대식세포의 이러한 변화를 주도하는 주요 사건과 분자적 행위자 중 일부를 식별했다. 

연구팀은 지질을 담당하는 β-글루코실세라마이드가 대식세포 수용체에 결합해 소포체(ER)로 알려진 관형 세포 소기관 내에서 스트레스 반응을 유발한다는 것을 발견했다. 이것은 차례로 세포 내에서 적어도 두 개의 신호 전달 캐스케이드를 시작하여 대식세포에서 변형을 촉진하는 유전자의 발현을 유도한다. 

연구논문의 첫 번째 저자인 디 콘자(Di Conza) 박사는 "우리 연구는 종양이 면역 체계를 자신의 이익을 위해 조작하는 메커니즘을 발견한 것 외에도 대식세포를 암 치료를 위한 항종양 표현형으로 되돌리기 위한 표적요법 개발까지 포함하고 있다“고 밝혔다. 

연구팀은 대식세포가 두 가지 흥미로운 특성을 나타낸다는 관찰로 이 연구를 시작했다. 그들은 종양 대식세포에서 높은 수준의 스트레스 반응 단백질을 감지했다. 

이러한 관찰은 암세포의 비정상적인 지질 대사가 항종양 면역을 억제하는 종양 미세 환경에서 지질 축적을 유발한다는 다른 연구 결과와 일치한다. 

디 콘자 박사는 "종양의 대사산물이 종양의 표현형뿐만 아니라 종양 미세 환경에 존재하는 면역 세포를 형성하는데 중요하다는 것을 알고 있다. 그래서 우리는 암세포를 죽이는 대식세포를 오히려 암세포를 돕는 작용을 하게 하는 연결이 무엇인지 궁금했다“고 말했다. 
 
연구팀은 쥐 종양 세포가 배양된 조건 배지에서 지질을 제거하여 이 가능성을 테스트했다. 이렇게 하면 대식세포가 전종양 표현형으로 전환되는 것을 방지할 수 있다.

다음으로, 연구팀은 대식세포 분극을 유발하는 특정 지질을 확인하려고 했다. 아이러니하게도 그들은 코로나19 전염병으로 이 어려운 작업에 도움을 받았다. 전염병 봉쇄 기간 동안 실험실에 들어갈 수 없었기 때문에 연구팀은 지질 인식 및 결합과 관련된 유전자에 대한 데이터를 검토하는데 시간을 보낼 수 있었다. 그곳에서 그들은 새로운 단서를 찾았다.

‘Mincle’로 알려진 대식세포 표면에서 발견되는 지질 수용체는 쥐 암세포가 자라는 배지에 노출되었을 때 눈에 띄게 활성화되었다. ‘Mincle’은 소포체 스트레스 반응과 대식세포에서 지질 축적을 유도할 수 있다. 

연구원들이 항체를 사용하여 ‘Mincle’ 활성을 차단했을 때, 그들은 암세포에 유리하게 변하는 대식세포 분극의 현저한 감소를 관찰했다.

연구자들은 ‘Mincle’에 결합하는 종양 미세 환경으로 방출되는 지질인 β-글루코실세라마이드에 대해 자세히 조사하게 되었다. 암세포에 의한 β-글루코실세라마이드의 생산을 비활성화하면 암세포에 유리한 대식세포가 감소하고 쥐에서 종양 성장이 느려지는 것을 발견했다. 

연구팀은 “이제 대식세포가 암세포를 돕는 변화의 주요 사건과 분자적 행위자 중 일부가 확인되었으므로 이를 표적화하여 과정을 늦추거나 심지어 역전시키는 것이 가능하게 되었다”고 밝혔다.