리보시클립과 레트로졸의 조합은 진행성 유방암 환자의 생존력을 향상시킨다.

대규모 연구의 최신 결과는 가장 일반적인 형태의 전이 유방암 환자를 치료하는데 있어 CDK4/6 억제제라는 약물의 역할을 더욱 확고히 했다.

MONALEESA-2라고 불리는 임상 실험에서, 진행된 유방암에 대한 초기 치료로서 CDK4/6 억제제 리보시클립(상표명 : 키스칼리)과 호르몬 차단제 레트로졸(상표명 : 페마라)로 치료한 여성은 레트로졸 단독으로 치료 받은 여성보다 전체적으로 약 1년 더 오래 생존하였다.

전체 평균 생존 기간은 두 약물로 치료한 환자에서 거의 64개월이었고 레트로졸만 받은 환자에서 51개월 이상이었다. 실험에 참가한 모든 여성들은 이미 폐경을 겪었고 호르몬 수용체(HR) 양성, HER2 음성인 암을 가지고 있었다.

이것은 지금까지 보고된 어떤 진행성 유방암 3상 임상 실험에서도 가장 긴 중간 생존이라고 텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터의 가브리엘 호토바기 수석 연구원이 말했다. 호토바기 박사는 9월 18일 2021 유럽 의학 종양학회에서 이 연구 결과를 발표했다.

또한, 리보시클립과 레트로졸로 치료를 한 실험 참가자의 절반 이상이 치료를 시작한 지 5년이 지난 후에도 여전히 살아 있었다. 유방암에 걸린 사람들을 대상으로 한 연구는 이번이 처음이라고 그는 말했다.

리보시클립은 HR 양성, HER2 음성 유방암을 가진 폐경 후 여성을 위한 초기 또는 일선 치료제(레트로졸과 같은 방향화효소 억제제 포함)로 이미 식품의약국에 의해 승인을 받았다. 이 승인은 리보시클립과 레트로졸로 치료를 한 환자가 레트로졸만으로 치료한 환자와 비교하여 암이 악화되지 않고 더 오래 살았다(무 진행 생존).

두 가지 다른 CDK4/6 억제제인 팔보시클립(상표명 ; 이브란스)과 아베마시클립(상표명 : 베르제니오)도 이 같은 형태의 유방암을 가진 사람들의 치료에 대해 승인되었으며, 두 가지 약물이 모두 무 진행 생존을 개선하는 것으로 나타난 대규모 임상 실험을 기반으로 한다.

호르몬 차단제와 결합된 CDK4/6 억제제가 이런 형태의 유방암을 가진 폐경 후 여성들을 위한 표준 1선 치료제가 되었다고 NCI 암 연구센터 여성종양학과의 스탠리 립코위츠 박사는 설명했다.

리보시클립이 환자의 전반적인 수명을 개선시킨다는 증거가 있기 때문에, "이러한 환자들 대부분이 선호하는 CDK4/6 억제제가 되어야 하는지에 대한 의문을 제기한다."고 립코위츠 박사는 말했다.

내분비치료에 CDK4/6 억제제 첨가

CDK4/6 억제제는 이름에서 알 수 있듯이 세포 분열을 조절하는 데 도움이 되는 두 효소인 CDK4와 CDK6의 활성을 차단하여 작용한다. 두 효소 모두 유방암 세포, 특히 호르몬 수용체를 과다하게 생성하는 세포에서 보통 정상보다 더 많은 양으로 발견된다.

여러 해 동안, HR 양성과 HER2 음성의 진행성 유방암의 치료는 내분비 치료라고도 불리는 암을 부채질하는 에스트로겐의 능력을 무디게 하는 치료에 초점을 맞추었다. 이러한 치료에는 방향화 효소 억제제, 타목시펜 및 풀베스트란트(상표명 : 파슬로덱스)가 포함된다.

비록 이러한 치료들이 매우 효과적일 수 있지만, 그것들은 결국 대부분의 환자들에게서 작동을 멈춘다는 단점이 있다.

2010년대 중반에 CDK4/6 억제제가 등장하면서 치료 환경이 변화되었다. 임상 실험은 CDK4/6 억제제와 에스트로겐 차단제를 결합하면 폐경 상태에 관계없이 환자의 종양이 치료에 내성을 갖게 되는 데 걸리는 시간이 상당히 길어질 수 있다는 것을 보여주었다.

현재, 유방암 치료를 전문으로 하는 종양학자들 사이에 알약으로 복용되는 세 가지 CDK4/6 억제제가 똑같이 잘 작동한다는 일반적인 합의가 있다. 그러나 여러 가지 요인이 종양학자들이 어떤 환자에게 사용할지 선택하는 데 영향을 미칠 수 있다고 폭스 체이스 암 센터의 유방암 종양학 프로그램의 멜리사 맥셰인 박사가 말했다. 부작용은 중요한 치료제 결정에 인자이다.

예를 들어, 낮은 수준의 백혈구(호중구 감소증)는 리보시클립과 팔보시클립의 일반적인 부작용이라고 맥셰인 박사는 설명했다. 호중구감소증은 다른 증상 중에서도 열과 발진을 유발하고 환자를 감염에 취약하게 할 수 있다. 그래서 정기적으로 혈액 수치를 검사하기 위해 시설을 방문할 수 없는 환자들을 위해, 종양학자들은 아베마시클립을 처방할 수 있다.

그러나 아베마시클립은 설사를 일으킬 가능성이 훨씬 더 높으며, 이것은 특정 다른 질환의 환자들에게 특히 문제가 될 수 있다.

그래서 CDK4/6 억제제를 선택할 때, 그것은 정말로 환자의 선택에 달려 있다.

대부분의 의사들에게 치료법을 선택할 때 고려해야 할 중요한 사항은 그것이 환자의 수명을 연장하는 데 도움이 되는가 하는 것이다.

그리고 지금까지, 버리스 박사는 임상시험에서 이 약품들 중 어느 것도 그렇게 할 수 있다는 것을 증명하지 못했다고 말했다.

보고된 진행성 유방암 중 가장 오래 생존하다 

‘MONALEESA-2’라는 시험은 리보시클립과 레트로졸 또는 위약과 레트로졸을 사용하여 무작위로 초기 치료에 할당된 668명의 참가자를 등록시켰다. 거의 모든 참가자들은 적어도 한 개의 전이성 종양이 확인되었다. 그 시험은 리보시클립을 만드는 회사인 노바티스 사에 의해 자금이 지원되었다.

참가자들은 암이 악화되기 시작할 때까지(대부분이 종양학자와 상의하여 다른 치료를 받았을 때) 또는 치료를 지속하기 너무 어렵게 만드는 부작용이 나타날 때까지 지정된 치료를 계속했다.

실험의 첫 번째 후속 결과는 리보시클립과 레트로졸로 치료한 참가자들이 레트로졸만으로 치료한 사람들보다 병이 악화되지 않고 상당히 더 오래 살았다는 것을 보여주었다.

ESMO 회의에서 호토바기 박사는 추적조사가 길어질수록 중위수 전체 생존이 12.5개월 향상되었다고 말했다. 또한, 리보시클립 그룹의 52%는 치료를 시작한 지 5년 후에도 생존한 반면, 레트로졸만으로 치료한 그룹은 44%만이 생존했다.

리보시클립 그룹의 환자들 중 절반 이상이 적어도 2년 동안 이 약을 복용했다고 호토바기 박사는 보고했다.

초기 치료 중에 환자의 암이 악화되기 시작하면, 그들은 종종 다음 치료의 일부로 화학 치료를 받게 될 것이다. 하지만 ‘MONALEESA-2’ 실험에서 리보시클립 그룹의 환자들은 레트로졸 단독 그룹의 환자들보다 1년 또는 그 이상 화학요법을 받는 것을 피할 수 있었다고 호토바기 박사는 보고했다.

레트로졸 단독 치료 그룹에 속하는 환자의 3분의 1 이상이 암이 진행되기 시작한 후 결국 다른 CDK4/6 억제제(대개 팔보시클립)를 받았다.

환자들은 리보시클립의 부작용을 잘 참아내는 경향이 있다고 버리스 박사는 말했다. 그럼에도 불구하고, MONALEESA-2 실험에서, 리보시클립을 복용하는 참가자의 약 11%가 부작용 때문에 약물 복용을 중단했는데, 레트로졸 단독 그룹의 약 3%와는 비교된다.

CDK4/6 억제제와 관련된 한 가지 우려는 ‘긴 QT 증후군’이라고 불리는 심장 리듬 질환과 연관성이다. 리보시클립을 복용하는 환자의 5% 미만이 이 문제를 경험했으며, 아무도 이와 관련된 임상 문제를 겪지 않았다고 호토바기 박사가 보고했다.

전반적으로, 호중구 감소증을 포함하여 잠재적으로 심각한 것으로 여겨지는 부작용들 중 많은 것들이 증상을 유발하지 않았고 도한 "완전히 되돌릴 수 있는" 증상이라고 그는 말했다.

CDK4/6 억제제를 1차 치료제로 사용

일부 종양학자들은 여전히 질병암이 호르몬 차단 요법에도 불구하고 진행되기 시작할 때까지 기다리면서, 유방암에 걸린 환자들을 위한 2차 치료제로 CDK4/6 억제제를 종종 예비해 둔다. 하지만 버리스 박사는 이제 이러한 생각이 바뀌기를 바란다고 말했다.

"우리는 이러한 치료법을 아껴서는 안 된다. 어느 약을 선택하든 간에, 종양학자는 환자들에게 이 약들을 일선 치료로 제공해야 한다."고 버리스 박사가 말했다.

MONALEESA-2시험의 중위수 리보시립의 업데이트된 연구결과가 의사들이 선호하는 초기 치료여야 하는지에 대한 합의는 없는 것으로 보인다.

버리스 박사는 진행성 유방암 환자를 포함한 두 개의 다른 대규모 임상 실험에서 리보시클립으로 관찰된 유사한 전반적인 생존 개선 사항을 지적했다. 두 개의 시험은 보다 젊은 갱년기 전 환자들을 대상으로 한 MONALEESA-3 시험과 MONALEESA-7 시험이었다.

리보시클립 임상시험에 오랫동안 관여한 점과 이 실험들의 생존 데이터의 일관성 때문에, 버리스 박사는 자신은 많은 환자들에게 리보시클립 치료를 선호하는 경향이 있다고 말했다.

다른 종양학자들은 MONALEESA-2의 결과를 CDK4/6 억제제가 좋은 선택이라는 확인으로 받아들일 가능성이 높다고 맥셰인 박사는 말했다.

HR 양성과 HER2 음성의 진행성 유방암(각각 PALOMA-2 및 MORANC 3이라고 명명)을 가진 폐경 후 여성의 첫 번째 치료제로서 팔보시클립과 아베마시클립의 대규모 임상 실험의 전반적인 생존 데이터가 곧 제공될 것으로 기대되며, 그녀는 또한 CDK4/6 억제제 치료로 전반적인 생존율도 향상될 것으로 기대하고 있다고 맥셰인 박사는 말했다.

그럼에도 불구하고, 그녀는 계속해서 MONALESA-2 데이터는 중요하다고 말했다.

"우리는 이러한 결과를 예상해왔고 그것들을 보는 것은 흥분된다. 그것들은 우리가 '현실 세계'에서 보고 있는 것과 관련이 있다. 그리고 환자들은 항상 생존에 관한 숫자를 요구하는데, 이제 우리는 그 숫자를 줄 수 있다"고 멕셰인 박사는 말했다.