여분의 염색체나 망실 염색체가 치료에도 불구하고 암세포의 생존에 도움을 줄 수 있다

대부분의 건강한 인간 세포는 23쌍의 염색체를 갖고 있는데, 1에서 22까지 그리고 X와 Y를 가지고 있다. 폐암 세포와 같은 많은 암 세포들은 여분의 염색체를 가지고 있거나 염색체가 사라지고 없다.

종양의 약 90%는 여분의 염색체를 가지고 있거나 염색체가 없는 암세포를 가지고 있는데, 이것은 이수체 혹은 이수성이라고 알려져 있는 현상이다. 이러한 빈도에도 불구하고, 과학자들은 이수체가 암세포에 해로운지 아니면 도움이 되는지를 이해하기 위해 고군분투해왔다. 하지만 NCI가 후원하는 새로운 연구는 염색체의 증가나 분실이 암세포에게 실제로 도움이 될 수 있다는 것을 보여주었는데, 특히 그들이 암 치료에 노출되었을 때 그렇다.

왜 암세포가 그렇게 높은 빈도의 이수체를 갖는지에 대한 좋은 설명이 없었다고 뉴욕 콜드 스프링 하버 연구소의 대학원생이자 이 연구의 수석 연구원인 데본 루코우가 말했다. 이수성이 종양이 스트레스를 받는 상태에 더 잘 적응하도록 도움을 줄 수 있다는 것을 포함한 몇 가지 이론이 있다고 그는 덧붙였다.

8월 4일 ‘Development Cell’에 발표된 이 새로운 연구는 이 아이디어를 뒷받침하는 증거를 발견했다. 실험실 실험에서, 이수체는 암세포가 화학요법과 표적치료와 같은 암 치료에서 살아남도록 도왔다. 게다가, 번성했던 세포들은 같은 패턴의 여분의 염색체와 사라진 염색체를 가지는 경향이 있었다.

유럽의 한 별도 연구팀도 인간 암세포를 적혈구로 검사했을 때 비슷한 결과를 발견했다. 그들의 연구결과 또한 8월 4일 Development Cell에 발표되었다.

이것은 약물에 대한 내성의 일반적인 메커니즘으로 판명될 수 있고 그 내성에 대항하는 방법을 찾는데 도움을 줄 수 있을 것이라고 이번 연구에 참여하지 않은 NCI 암 생물학과의 케렌 위트킨 박사가 말했다.

암이 치료에 내성이 생길 때

우리 몸의 대부분의 세포는 46개(23쌍)의 염색체를 가지고 있다. 세포가 분열할 준비가 되면, 그것은 각 염색체의 복사본을 만든다. 그런 다음 염색체들은 두 개의 결과적인 세포 사이에서 짝지어지고 고르게 분할된다.

그러나 때로는 세포, 특히 암세포가 분열할 때 염색체 쌍이 불균일하게 분리되어 한 세포가 다른 세포보다 더 많은 염색체를 갖게 된다. 그 결과로 생기는 이수체는 일반적으로 신진대사와 단백질 생산, 그리고 성장에 광범위한 문제를 일으키면서 세포에 대혼란을 일으킨다. 그렇다면 왜 이것이 종양에서 그렇게 흔한 것일까?

루코와 그의 동료들은 암세포가 화학요법과 같은 치료법을 피하기 위해 이수성을 이용할지도 모른다고 추론했다. 비록 암 치료법이 효과적일 수 있지만, 암세포가 치료의 효과에 저항하는 방법을 찾기 때문에 대부분은 결국 작동을 멈춘다. 암세포는 항암 치료를 피하기 위해 다양한 전술을 사용하며, 과학자들은 아직도 암이 그런 점에서 얼마나 교활한지를 배우고 있다.

연구실에서 그들의 아이디어를 시험하기 위해, 연구원들은 세포가 분열하는 동안 염색체 분리를 방해함으로써 이수성을 유발하는 화학 물질에 인간의 암 세포를 노출시켰다. 비교를 위해, 연구팀은 염색체 수를 동일하게 유지하기 위해 일부 세포를 치료하지 않고 방치했다.

어떤 암 치료도 없을 때, 치료를 받은 흑색종 세포들은 더 이수성을 띠기 위해 치료되지 않은 세포들보다 더 느리게 성장했다. 하지만 흑색종 치료에 사용되는 표적 치료제인 베무라페닙(상표명 : 젤보랍)에 며칠 동안 노출된 후, 더 많은 이수체를 가진 세포들은 살아남았고 더 빨리 성장했다.

이수체를 가진 흑색종 세포들 또한 화학요법 약물인 파클리탁셀의 치료에도 살아남았다. 그리고 이수체 대장암 세포는 베무라페닙과 파클리탁셀 치료 모두를 견딜 수 있었다.

마찬가지로, 유럽 연구팀은 표적치료나 화학요법에 노출되었을 때 이수체를 가진 몇몇 인간 암세포가 이수체가 없는 세포보다 생존에 유리하다고 보고했다.

돌연변이라고 불리는 작은 DNA 변화가 종종 약물에 대한 내성의 원인이라고 위트킨 박사는 설명했다. 하지만 두 연구 그룹이 약물에 내성이 있는 다른 암세포의 DNA를 분석했을 때, 그들은 약물에 대한 내성을 설명하는 어떤 돌연변이도 찾을 수 없었다.

이것은 단지 유전자 변이뿐만 아니라 유전자의 복제의 수를 변화시킴으로써 약물에 대한 내성이 어떻게 발생하는지 생각할 수 있는 새로운 방법이라고 위트킨 박사는 말했다.

이수체가 암에 걸린 사람들의 치료 저항성과 관련이 있는지 알아보기 위해 루코와 그의 동료들은 암에 걸린 2만 명 이상의 유전자 및 임상 데이터 모음인 The Cancer Genome Atlas (TCGA 암 유전자 지도)로 눈을 돌렸다.

다른 연구 결과들과 함께, 연구원들은 염색체 변화가 더 많은 암세포를 가진 사람들은 암세포가 염색체 변화가 더 적은 사람들만큼 오래 살지 못한다는 것을 알아챘다. 게다가, 암세포의 염색체 변화가 더 많은 사람들은 치료 후에 암이 재발할 가능성이 더 높았다.

이수체의 패턴이 나타나다

다음으로, 루코와 그의 동료들은 약물 치료에 내성을 갖게 된 암세포의 염색체 추가와 누락의 패턴을 자세히 살펴보았다.

베무라페닙으로 치료하기 전에, 이수체 흑색종 세포는 추가 또는 누락된 염색체의 임의 배열을 갖고 있었다. 그러나 3주간의 치료 후에, 거의 모든 세포들은 11번과 18번 염색체의 여분의 복제와 같은 패턴을 가지게 되었다. 연구원들은 실험을 반복할 때마다 같은 패턴, 즉 11번과 18번 염색체의 여분의 복제본을 보았다.

파클리탁셀에 대한 내성을 생성시킨 흑색종 세포들 또한 균일한 형태의 이수체를 가지고 있었지만, 그들은 염색체 16, 19, 20을 잃는 경향이 있었다. 그리고 베무라페닙에 내성이 있는 대장암 세포들은 종종 7번 염색체의 여분의 복제본을 갖고 있었다.

루코우 박사는 이 연구결과는 "내성을 유발할 수 있는 이수체들은 상황에 따라 매우 좌우된다는 것을 암시한다."고 말했다. 이는 세포가 노출되는 암과 약물 치료의 종류에 달려있다는 것을 의미한다.

유럽 연구원들은 또한 치료에 내성을 갖게 된 암세포에서 일관된 패턴의 이수체를 발견했다. 예를 들어, 그들은 화학요법 약물인 토포테칸에 내성을 갖게 된 폐암 세포들이 5번과 18번 염색체를 잃고 22번 염색체의 여분의 복제본을 얻는 경향이 있다는 것을 발견했다.

현재 벌어지고 있는 일은 적자생존과 같다고 루코우 박사는 설명했다. 약물 치료를 하는 동안, 내성을 부여하는 염색체 변화를 가진 세포들은 계속 살아남고 성장한다. 반면에, 내성을 부여하지 않는 다른 염색체를 가진 암세포는 결국 죽는다.

내성 유전자의 추가 복제

루코 박사는 특정 염색체들이 지속적으로 증가하거나 감소했다는 사실은 "이 염색체들에 내성을 일으키는 무언가가 있을 수 있다"고 말했다.

위트킨 박사는 "11번 염색체의 전부는 아니며, 아마도 한 개의 유전자가 원인일 수도 있고, 두 개의 유전자 조합일 수도 있다"고 말하며 동의했다. 하지만 하나의 염색체에는 수천 개의 유전자가 있을 수 있기 때문에 범인을 찾아 좁혀나가기가 어려움이 많다.

유럽 연구원들은 건초 더미에서 바늘을 발견했을지도 모른다고 생각한다. 그들은 폐암세포의 토포테칸에 내성을 줄 수 있는 유전자를 찾기 위해 6번 염색체의 여분의 복제본을 세심하게 조사했다.

그들이 검토한 수천 개의 유전자 중에서, MAPK13과 MAPK14는 함께 p38이라고 불리는 단백질을 생산하기 때문에 두드러졌다. 그리고 p38은 토포테칸을 포함한 특정 독성 약물을 세포 밖으로 배출하는 단백질 펌프인 BCRP의 수준을 높이는 것으로 알려져 있다.

실제로, 연구원들은 토포테칸에 내성이 있는 폐암 세포가 이 약에 내성이 없는 폐암 세포보다 더 높은 BCRP 수치를 가지고 있다고 보았다.

"전반적으로, 두 연구 모두 오랫동안 고수해 왔지만 거의 실험은 하지 않은 이론에 증거를 추가했습니다. 이 이론은 이수체의 수치 증가가 다양한 약물에 대해 여러 가지 세포주에서 유리하다는 것."이라고 나딤 샤이크와 사라 맥클랜드가 Developmental Cell지에 동반 게재된 논평에서 썼다.

연구 결과, 샤이크와 맥클랜드 박사는 "염색체 불안정성이 종양에서 어떻게 작용하는지를 진정으로 이해해야 할 중대한 필요성"이라고 덧붙였다.