평생 비흡연자의 폐암 기원 밝혀내다

2018년 한국에서 위암 다음으로 발병자 수가 많은 폐암(28,628명)은 사망자 절대 수는 18,574명으로 모든 암종 중에서 1위이다. 발병 최다인 위암 발병자 수는 매년 줄어 드는데 비해 폐암의 경우 지속적으로 증가하는 추세를 보인다. 또, 5년 상대 생존율도 32.4%로서 전체 암 평균인 70%에 비해 매우 낮아서 6대암 중 가장 완치율이 낮은 어려운 암에 속한다.

흡연이라는 원인이 확실한 폐암의 경우 전체 폐암 환자의 30%는 비흡연자이고 여성 폐암 환자의 84%는 비흡연자이다. 흡연 인구는 급속도로 감소하는데 비흡연자의 폐암 발생율은 왜 증가할까? 

미국립보건원(NIH) 소속 국립암연구소(NCI)의 연구원들이 이끄는 국제 팀에 의해 수행된 비흡연자들을 대상으로 한 게놈 분석 연구에서 처음 발견한 폐암의 세 가지 분자 유형을 통해 그 비밀이 풀릴 수 있는 가능성이 엿 보인다.

흡연 이력이 없는 사람들의 폐암에 대한 게놈 분석 연구에서 이러한 종양의 대부분이 신체의 자연적인 과정에 의해 야기된 돌연변이의 축적에서 발생한다는 것을 발견한 것이다.

이러한 통찰력은 흡연 경력이 없는 사람들에게 폐암이 어떻게 발생하는지에 대한 미스터리를 푸는 데 도움이 될 것이고 더 정확한 임상 치료법의 개발에 대한 가능성을 열어준다. 이 연구결과는 2021년 9월 6일 ‘Nature Genetics’에 발표되었다.

NCI 암 역학 및 유전학 부서의 역학자인 마리아 테레사 랜디 박사는 "우리가 발견한 것은 흡연자들에게서 뚜렷한 분자적 특성과 진화 과정을 가진 상이한 종류의 폐암이 있다는 것이다. 미래에는 이러한 유형에 따라 다른 치료법을 사용할 수 있을 것”이라고  말했다.

간접흡연과 라돈, 대기오염, 석면에 노출되거나 이전에 폐 질환이 있었던 것과 같은 환경적 위험 요소들이 비흡연자들 사이에서의 폐암을 설명할 수는 있지만, 과학자들은 여전히 이러한 암의 대부분을 일으키는 원인이 정확히 무엇인지 밝혀내지 못하고 있었다.

하지만 이번 대규모 역학 연구에서, 연구원들은 전체 유전자 염기서열 분석을 통해 종양 조직의 게놈 변화의 특징을 찾아냈고, 비흡연자로서 유럽 혈통을 가진 비소세포 폐암 진단을 받았던 232명의 정상 조직과 비교했다.

비소세포 페암은 189개의 선암, 36개의 유암종, 그리고 다양한 종류의 다른 7개의 종양을 포함하고 있었고 그 환자들은 그 때까지 암 치료를 받지 않았었다.

연구원들은 종양 게놈 분석을 통해 신체 내의 자연 활동(예 : 결함이 있는 DNA 복구나 산화 스트레스)이나 외부 발암물질에의 노출과 같은 과정에서 특정 돌연변이 과정과 관련된 돌연변이의 패턴상의 특징을 찾는데 중점을 두었다. 

돌연변이 징후는 돌연변이의 축적을 초래한 종양의 활동 기록물처럼 작용하며, 무엇이 암을 유발하게 했는지에 대한 단서를 제공해 준다. 일부 특징에는 원인을 알 수 없지만 알려진 돌연변이 특징 카탈로그가 있다. 이 과정에서, 연구원들은 비흡연자의 종양 게놈의 대다수는 내생적 과정, 즉 몸 안에서 일어나는 자연적 과정에서의 손상과 관련된 돌연변이 특징을 갖고 있다는 것을 발견하였다.

이 연구의 대상이 비흡연자로 제한되었기 때문에, 연구원들의 예상대로 이전에 담배 흡연에 직접 노출되었던 어떤 돌연변이적인 징후도 발견하지 못했다. 또한 간접흡연에 노출된 62명의 환자들 에게도 그러한 징후는 발견되지 않았다.

그러나 랜디 박사는 연구의 더 높은 정확성을 위해서는 표본 크기가 작고 노출 정도가 매우 다양하다는 점이 고려되어야 하고 또, 간접흡연의 비흡연자들의 폐암 발생에 미치는 영향에 대한 더 세밀한 연구를 위해서는 노출에 대한 상세한 정보를 가진 더 큰 크기의 표본이 필요할 것이라고 랜디 박사는 이 연구의 한계를  지적한다.

게놈 분석을 통해 이 연구에서는 비흡연자의 폐암의 세 가지 구별되는 유형들을 밝혀냈는데, 연구원들은 유전적 변화 횟수인 노이즈 정도에 따라 유형을 나누고 각각의 유형에 적합한 음악적 명칭을 부여했다.  첫 번째로 가장 적은 돌연변이를 가진 '피아노' 유형의 경우는 새로운 세포의 생성에 관여하는 원시 세포의 활성화와 관련이 있는 것으로 보인다. 이 유형은 종양이 수년에 걸쳐 매우 느리게 자라고 여러 가지 다양한 드라이버 돌연변이를 일으킬 수 있기 때문에 치료하기가 어렵다.

두 번째 유형인 '메조 포르테' 유형은 페암에서 흔히 보이는 성장인자 수용체 유전자 EGFR 돌연변이뿐만 아니라 특징적 염색체 변이를 보이며 종양 성장 속도가 빠른 양상을 보인다. 세 번째 '포르테' 유형은 흡연자의 폐암에서 종종 볼 수 있는 게놈 변화인 전체 게놈의 배가 현상을 보여 준다. 이 유형 역시 종양의 성장 속도가 빠르다. 

이러한 3가지 다른 유형의 발견은 비흡연자의 폐암에 이질성 또는 다양성이 있다는 것을 보여 줌으로서 예방과 치료에 각각 다른 접근 방식이 효과적일 수 있음을 제시해 주는 것이다.

예를 들어, 피아노 유형의 경우 종양 성장이 느리게 진행되기에 조기 발견의 가능성이 크고 치료의 기회도 크다는 것을 의미한다 하겠고, 반대로 메조포르테 유형과 포르테 유형의 경우에는 소수의 드라이버 돌연 변이를 가지고 있어서 한 번의 생검을 통해 확인이 가능하고 표적 치료가 효과적일 수 있음을 시사해 주고 있다는 것이다.

또, 폐암 위험 요인에 노출되는 환경이 서로 다른 여러 인종과 지역의 사람들을 대상으로 연구 대상의 범위를 확대할 필요가 있을 것이라고 랜디 박사는 말한다.

이러한 종양이 어떻게 진화 되는 지를 이해하기 시작했다는 것과 비흡연자의 폐암이 다양하고 이질적이라는 것을 이 연구는 보여 주고 있다는 점에서 후속 연구가 기대된다고 할 수 있겠다.