BRAF 돌연변이의 대장암 생존을 개선한 표적 치료제 트리오

공격적인 형태의 전이성 대장암을 가진 일부 환자의 경우 표적치료제를 조합한 치료법으로 심각한 부작용의 위험성을 높이지 않고 수명이 향상될 수 있다는 결과가 나왔다.

‘3상 비콘 CRC’ 실험은 BRAF 유전자에 특정 돌연변이가 있는 종양을 가진 진행된 대장암 환자들을 치료하기 위해 3가지 약물 조합과 2가지 약물 조합을 모두 검사했다. V600E라고 불리는 이 돌연변이는 전이성 대장암의 약 10%에서 발견되며 특히 환자들에게 좋지 않은 결과와 관련이 있다.

인코라페닙(상표명 : 브라프토비), 세툭시맙(상표명 : 어비툭스), 비니메티닙(상표명 ; 메크토비) 약물을 사용한 3가지 약물 치료제를 받은 환자는 말기 대장암에 대한 표준 치료를 받은 환자보다 거의 4개월 더 오래 생존했다.

이번 시험 결과는 바르셀로나에서 열린 유럽의료종양학회(ESMO) 콩그레스 2019에서 발표됐고, 같은 달 30일 뉴잉글랜드 의학저널(NEJM)에 동시 게재됐다. 이 실험은 엔코라페닙과 비니메티닙을 제조하는 Array Bio Pharma 사에서 자금 지원을 받았다.

텍사스 대학교 MD 앤더슨 암센터 스콧 코페츠 박사는 이번 연구는 BRAF 돌연변이 대장암의 종양생물학에 대한 10년간의 연구를 토대로 이루어졌으며 이 종양 특유의 취약점을 해결하기 위한 합리적 결합을 반영하고 있다. 우리는 이 새로운 제도를 통해 의미 있는 결과 개선을 보게 되어 고무적이라고 말했다.

복수의 표적을 공격

BRAF 단백질은 성장과 생존에 필요한 세포 내 통신 경로 또는 신호 경로의 일부이다. 많은 암 유형에서 BRAF 유전자의 V600E 돌연변이는 단백질이 지나치게 활성화되어 통제되지 않는 세포 성장을 초래하고 암 발생을 촉진한다.

저자들은 뉴잉글랜드 의학저널에 BRAF V600E 돌연변이를 억제하는 약물이 BRAF V600E 돌연변이를 일으키는 흑색종과 비소세포 폐암에 효과적인 치료제로 나타났지만 BRAF 억제제만으로는 BRAF V600E 돌연변이 대장암의 활동이 제한적이라고 적었다.

그들은 대장암에서 이 경로를 표적으로 삼는 것의 어려움은 피드백 활성화라고 불리는 것이라고 했다. 즉, BRAF의 활동이 억제될 때 경로의 다른 부분이 활동을 증가시켜 억제 효과를 극복함으로써 상쇄가 되어 암이 계속 증식된다.

스페인 바르셀로나 발드헤브론 대학 병원의 의학 종양학부 조셉 타베르네로 박사는 유럽 종양학회(ESMO) 회의에서 많은 임상 전 연구들이 이 같은 피드백이 이 경로의 여러 개의 노드를 표적으로 삼음으로써 극복될 수 있다는 것을 보여주었다고 말했다.

따라서 저자들은 실험을 위해 BRAF 억제제 엔코라페닙과 BRAF 신호 경로의 다른 성분을 억제하는 약물, 즉 EGFR 단백질을 억제하는 세툭시맙과 MEK 단백질을 억제하는 비니메티닙을 결합했다.

코페츠 박사는 임상시험을 위해 선택한 대조군 치료 옵션이 2016년에 시행된 "[그 당시] BRAF V600E-변이 전이성 대장암 환자들에 대한 치료 기준에 부합했다"고 언급했다.

7.8개월의 중간 추적 후 삼중 치료군 환자의 전체 생존 기간은 이중 치료군 환자의 8.4개월과 대조군 환자의 5.4개월에 비해 중위수 생존은 9.0개월이었다.

삼중 치료를 받은 환자가 대조군 암 환자보다 종양 크기(종양 반응)가 줄어든 환자 수가 26% 대 2%로 더 많았다. 연구진은 이전에 한 번의 치료만 받은 환자들이 더 많은 반응을 보였다고 보고했다.

삼중수소치료를 배정받은 환자의 58%, 이중수소치료를 배정받은 환자의 50%, 대조군 환자의 61%에서 심각한 부작용이 발생했다.

그러나 삼중 치료와 이중 치료군에 있는 환자의 10% 미만이 부작용으로 인해 모든 치료를 중단했다고 연구진은 보고했으며, 이를 통해 대조군보다 약물을 더 오랜 기간(21주, 19주 대 7주) 투여할 수 있었고, 높은 복용량을 유지할 수 있었다고 밝혔다.

새로운 치료의 기준?

NCI 암 치료 및 진단 부서의 위장 암 치료학 책임자인 카르멘 알레그라 박사는 표준 화학 요법은 이 환자 집단에서 특별히 유용하지 않다고 말했다. 이번 실험의 결과는 "BRAF 돌연변이 종양이 있는 환자들에게 결과를 개선하는 데 있어 매우 중요한 진전"이라고 이번 연구에 참여하지 않은 알레그라 박사는 말했다.

코페츠 박사는 BRAF 변이 대장암 치료에 대한 FDA의 승인을 받지 못했지만 국가 종합 암 네트워크 가이드라인에 2선 치료 옵션으로 추가됐다고 지적했다.

타베르네로 박사는 삼종 약물 치료는 임상적으로 이종 약물 치료에 비해 관련성이 있지만 후속 조치를 통해 이종 요법의 상대적 편익을 더 잘 파악할 수 있을 것이라고 말했다.

알레그라 박사는 "삼종 치료로 인한 독성 손실이 있었다고 말했다. 이종 치료보다 삼종 치료를 받는 환자에게 설사, 구역질/구토, 변비 등의 부작용이 더 많았다.

그는 3가지 약이 필요한지 아니면 2가지 약이 충분한지 여부는 아직 미지수라고 생각한다. 이번 시험의 후속 조치가 우리가 그것을 이해하는 데 도움이 될 것이라고 생각한다고 말했다.

타베르네로 박사는 삼중 치료을 받은 환자들이 이중 치료를 받은 환자들에 비해 심각한 부작용을 경험할 가능성이 약간 높았지만 피부 사마귀, 관절통, 근육통 등 BRAF 억제제 관련 부작용은 적었다고 지적했다.

알레그라 박사는 다음 단계는 말기 대장암으로 새로 진단받은 환자들에게 초기 혹은 첫 번째 치료로서 이 두 가지 조합을 테스트하는 것이라고 말했다. 그러나 그는 방향으로 가기 전에, 저는 세 가지 약물과 두 가지 약물의 가치에 대해 확신이 필요하다고 경고했다.

실제로 전이성 BRAF V600E 돌연변이 대장암 환자에 대한 초기 치료로 삼중 약물 요법을 테스트하기 위한 2단계 연구인 ACHOR-CRC가 이미 진행 중이다.

알레그라 박사는 중요한 것은 이것이 훌륭한 연구라는 것이며, 이 특별한 돌연변이에 걸린 사람들을 도울 수 있는 좋은 기회라는 것이다. 그들은 매우, 매우 좋지 않은 예후를 가지고 있는 경향이 있다. 이것은 올바른 방향으로 가는 거대한 진전이라고 결론지었다.