재발 관여하는 암세포 발견, 치료제 내성·재발 해결 가능성↑

대부분의 암 관련 사망은 환자에서 발생한 첫 번째 종양이 아니라 치료 후 몇 달 또는 몇 년 후에 재발하는 암으로 인해 발생한다.

과학자들은 지속생존 세포(Persister cells)라고 하는 암세포 그룹이 그러한 재발에 기여하는 것으로 추측했다. 지속생존 세포는 암세포의 일부만을 차지한다. 이 세포는 약물을 회피할 수 있는 새로운 돌연변이를 얻을 수 있을 만큼 충분히 오랫동안 체내에서 생존할 수 있으며, 궁극적으로 재발성 종양 성장을 유발할 수 있다.

하버드 의과대학과 MIT 및 하버드 브로드 연구소의 연구원팀은 순환 지속 세포라고 하는 지속생존 세포의 작은 부분이 항암제에 노출되었을 때 생존할 뿐만 아니라 성장 및 증식 능력을 유지한다는 것을 보여주었다. 

연구팀은 이러한 세포를 추적하고 단일 세포 게놈으로 프로파일링하는 새로운 시스템을 개발했다. 분석을 통해 세포가 치료에 내성을 갖게 할 수 있는 주요 특성과 세포가 성장하는 데 사용하는 생화학적 경로를 확인했다.

네이처(Nature) 8월 11일자에 발표된 연구 결과는 실험실에서 가능성이 있는 많은 암 치료법이 임상시험에서 실패하는 이유를 설명하는데 도움이 될 수 있다. 팀은 이러한 지속생존 세포를 표적으로 하는 새로운 치료법이 질병 재발을 지연시키거나 궁극적으로 예방할 수 있다고 제안했다.

HMS의 지속생존 세포 생물학 교수이자 공동선임 저자인 조앤 브뤼거(Joan Brugge) 교수는 "이 연구는 약물 치료 후 세포 상태 변화의 역학에 대한 전례 없는 통찰력을 제공한다"며 "그런 종류의 정보는 오늘날 대부분의 표적 치료제의 효과를 심각하게 제한하는 치료제 내성을 예방하기 위한 전략을 개발하는데 중요하다“고 말했다.

또한 "우리의 연구가 연구자들이 재발 환자에 대한 치료법을 식별하는데 도움이 되는 디딤돌이 되기를 희망한다"고 말했다.
 
과학자들은 순환 지속생존 세포가 존재한다는 사실을 알고 있었지만 지속생존 세포 중에서 상대적으로 희귀하기 때문에(약 1,000개 중 5개 정도) 지속성 세포가 순환하거나 분열할 수 있는 능력을 보유하고 있어 분리 및 특성화하기가 어렵다고 밝혔었다. 

순환 세포 연구
지속생존 세포가 약물 치료에서 어떻게 행동하는지 확인하기 위해 연구팀은 특정 암 유발 유전자를 표적으로 하는 일반적으로 사용되는 FDA 승인 약물로 세포를 치료했다.

연구원들은 순환 및 비순환 지속생존 세포가 RNA 프로파일을 특징으로 하는 서로 다른 궤적을 따른다는 것을 발견했다. 순환 지속생존 세포는 비순환 지속생존 세포에 비해 항산화 유전자 프로그램의 증가된 발현을 보였고 대사산물의 뚜렷한 컬렉션을 생성했다. 놀랍게도 연구원들은 순환 지속생존 세포가 포도당보다는 지방산을 기반으로 하는 신진대사에 의존한다는 사실을 발견했다. 일반적으로 암세포는 설탕을 먹고 번성하는 것으로 알려져 있다. 이러한 관찰은 여러 암 세포주, 암 마우스 모델 및 인간 폐 종양 샘플에서 일관되었다.

연구팀은 순환하는 암세포의 이러한 특성이 지속자를 표적으로 하는 치료가 재발을 예방하지 못하는 이유를 설명할 수 있다고 말한다. 치료가 처음에는 전체 지속 세포 수를 감소시킬 수 있지만 새로운 연구에 따르면 동일한 치료가 순환 지속 세포(재발을 유발할 가능성이 더 높은 세포)의 비율을 증가시킬 수 있음을 보여줬다. 생존하고 증식하는데 더 많은 시간이 걸리면 이러한 세포는 약물 내성을 촉진하는 돌연변이도 획득할 수 있다.

연구팀은 특히 순환 지속생존 세포를 표적으로 하는 치료법이 암 재발을 지연시키는데 더 효과적일 수 있다고 제안했다. 이 가설을 테스트하기 위해 연구원들은 순환 지속생존 세포에 연료를 공급하는 대사 경로인 지방산 산화 억제제와 함께 표준 암 치료법으로 인간 폐암 세포를 치료했다. 이러한 방식으로 치료된 종양에서 순환 지속 세포의 비율이 감소하는 것을 발견할 수 있었다. 

앞으로 연구팀은 암 분야에서 지속생존 세포 및 동물 모델을 사용하여 이러한 세포가 내성 및 재발에 기여하는 방식을 더 잘 이해하고 신약의 표적을 밝히고 싶다고 포부를 밝혔다.