한 종류의 항생제가 PARP 억제제에 내성이 생긴 암을 치료할 수 있다

또 한 번 더 새롭게, 연구자들은 암의 잠재적 치료제로 1950년대에 발견된 항생제를 시험하려고 한다.

암 환자들에게서 노보비오신이라는 항생제를 연구하기 위한 첫 번째 시도는 30년 전에 시행된 소규모 임상실험이었다. 유방암이 진행된 젊은 여성이 이 약물에 반응해 2년간 생존했지만 다른 실험 참여자들은 대부분 효험을 보지 못했다.

30년 후 다나-파버 암 연구소의 연구원들은 노보비오신을 재발견했다. 그들은 PARP 억제제로 알려진 약물에 내성이 생긴 암세포에 대해 수천 개의 화합물을 실험하던 중 이를 발견했다. 이런 약들은 난소암과 유방암, 전립선암을 포함한 다양한 암에 걸린 환자들을 치료하는 데 사용된다.

※ PARP(다중 ADP-리보스 중합효소) : DNA 손상의 복구를 포함하여 세포의 많은 기능에 관여하는 효소. DNA 손상은 정상적인 세포 활동으로도 발생하지만, 자외선, 일부 항암제 및 암 치료에 사용되는 방사선으로 인해 발생할 수 있다. PARP-1 억제제는 암 치료에도 연구되고 있다. 약자로 PARP라고 한다.

다나-파버 암 연구소의 DNA 손상 및 복구 센터의 책임자인 앨런 드안드레아 박사는 "하 이것 봐! 노보비오신은 우리 약물 검사에서 최고의 히트작 중 하나였다"고 말했다. 비록 노보비오신이 더 이상 사람들의 세균 감염을 치료하는 데 사용되지 않지만, 이 약은 여전히 동물 치료제로 생산되고 있고 연구를 위해 약물 도서관에 남아 있다.

노보비오신은 DNA 중합효소(폴리머라제) 세타(Polθ : 세타는 그리스어의 여덟 번째 글자)라고 불리는 단백질의 활동을 차단하는데, 이는 세포가 성장하고 분열하면서 손상된 DNA를 회복하는 데 도움을 준다. 손상된 DNA를 복구할 수 없는 암세포는 죽는다.

Polθ와 PARP 억제제가 표적으로 삼는 단백질은 모두 DNA 수리(복구)의 "백업" 형태에 관여한다. 이러한 백업 경로는 BRCA1 또는 BRCA2 유전자에 돌연변이가 있는 일부 세포에서 발생하는 것처럼 상동 재조합으로 알려진 복구 프로세스가 작동을 중지할 때 특히 중요하다.

새로운 연구에서, 드안드레아 박사와 그의 동료들은 노보비오신이 상동 재조합 복구의 결핍으로 암세포를 죽였다는 것을 발견했다. 이 약물은 DNA 복구 유전자에 돌연변이가 있는 삼중 음성 유방암 마우스 모델 시험에서도 종양을 축소시켰다. 연구원들은 6월 17일 ‘Nature Cancer’지에 자신들의 발견 내용을 보고했다.

"가장 중요한 것은 노보비오신이 PARP 억제제에 내성을 갖게 된 종양을 죽였다는 것"이라고 D'Andrea 박사는 말했다. "노보비오신은 PARP 억제제와 조합하여 더욱 효과적이었다."

그의 팀은 이러한 결과를 바탕으로 PARP 억제제에 내성이 생긴 암에 약물의 암 치료 능력을 테스트하기 위해 국립암연구소가 지원하는 임상실험을 개발하고 있다.

Dana-Farber 팀은 Polθ 억제제가 항암 작용을 할 수 있다는 사실을 발견한 유일한 팀이 아니다. 런던에 있는 암 연구소의 과학자들과 그들의 동료들은 ART558이라는 Polθ 억제제가 PARP 억제제에 내성이 생긴 암세포와 종양도 죽일 수 있다고 보고했다.

BRCA 유전자에 돌연변이가 있는 암 환자에게 PARP 억제제와 함께 Polθ 억제제를 사용하면 애초에 내성이 나타나지 않을 수 있다고 런던의 연구진이 6월 17일 ‘Nature Communications’에 보고하였다. 이 약을 개발한 제약회사 ‘아티오스’는 이 약을 임상시험에서 시험할 계획이라고 말했다.

긴급한 임상 문제의 해결 시도

올라파립(상표명 ; 린파자)과 탈라조파립(상표명 ; 탈젠나)을 포함한 PARP 억제제는 손상된 DNA를 복구하는 데 도움을 주는 다중(ADP-리보스) 중합효소 또는 PARP라는 효소를 차단한다. 이 약들은 DNA-수리 유전자에 변이가 있는 암, 즉 BRCA1 또는 BRCA2를 치료하는 데 사용된다.

BRCA 돌연변이를 가진 세포들은 PARP와 관련된 대체 DNA 복구 과정에 의존할 수밖에 없다. 그 결과, 이 세포들은 PARP 억제제에 특히 민감하고 죽게 된다. 이것은 합성 치사율이라고 알려져 있다.

※ 합성치사율 : 두 유전자의 돌연변이가 함께 일어나면 세포사망으로 이어지지만 어느 한 유전자의 돌연변이만으로는 세포사망이 일어나지 않는 상황을 묘사한다. 특정 유전자 쌍에서 돌연변이 유전자가 하나만 있는 암세포는 정상적인 파트너 유전자에 의존해 생존할 수 있다. 정상적인 파트너 유전자의 기능을 방해하면 암세포가 죽을 수도 있다. 합성 치사율을 연구하는 것은 연구자들이 유전자의 기능에 대해 더 많이 배우고 암을 치료할 새로운 약을 개발하는 데 도움을 줄 수 있다.

BRCA 유전자 변형은 난소암과 유방암, 췌장암, 전립선암에서 가장 자주 발생한다. PARP 억제제는 BRCA 돌연변이가 있는 유방암을 치료하는 데 주로 사용되어 왔으며, 이 약물은 최근 돌연변이를 가진 전립선암 치료용으로도 승인되었다.

그러나 암은 결국 PARP 손상을 우회하는 방법을 찾는다. D'Andrea 박사는 "난소암을 앓고 있는 거의 모든 여성들이 PARP 억제제로 치료를 받게 될 것"이라고 말했다. 그는 "종양이 다시 자라나면 PARP 억제제에 내성이 생기며 현재로서는 치료법이 없다. 이는 끔찍한 임상적 문제"라고 말했다.

2015년 D'Andrea 박사팀은 상동재조합 수리에 결함이 있는 종양이 Polθ에 대한 성장과 생존에 지나치게 의존하게 된다고 보고하였다.

노보비오신에 대한 새로운 연구는 합성 치사율이 상동 재조합 수리에 결함이 있는 암세포에서 Polθ의 억제에서 발생할 수 있음을 시사한다. 연구진은 노보비오신이 PARP 저항의 일부 메카니즘을 극복할 수 있는 것은 아니라고 경고했다.

카롤린스카 연구소의 토머스 헬데이 박사는 ‘Nature Cancer’지의 사설에서 노보비오신이 실험실에서 "인상적인 항암 작용"을 보였으며 "PARP 억제제와 함께 사용하면 더욱 좋다"고 썼다.

헬데이 박사는 ART558과 노보비오신이 서로 다른 메커니즘을 통해 Polθ를 억제하지만 결과는 비슷하다고 언급했다. 연구진은 연구실에서 ART558이 쥐의 암세포를 죽이고 종양을 줄였다고 밝혔다.

헬데이 박사는 노보비오신과 ART558 모두 "암에서 Polθ를 억제하는 것의 관련성을 보여주는 강력한 도구"라고 썼다. 그는 "이 약들이 암에 걸린 사람들에게 도움이 될지는 지켜봐야겠지만, 상동재조합의 결함이 있는 종양에서 PolQ를 억제하는 전략은 "유망한" 것으로 보인다."고 덧붙였다.

국립암연구소의 NExT 프로그램을 통한 임상시험

최근 몇 달 동안 드안드레아 박사는 다나-퍼버 연구소의 조프리 사피로박사, NCI 암 치료 및 진단 부서의 퍼시 아니비 박사 등과 함께 국립암연구소의 ‘개발 중 치료 프로그램’을 통해 노보비오신의 임상 실험을 개발했다.

NExT 프로그램은 암 치료의 필요를 충족시키지 못하고 민간 부문에서 적절하게 지원하지 않을 수 있는 유망한 치료법을 개발할 자원을 제공한다. 이러한 일반적인 지원의 일환으로, NCI의 ‘개발 중 치료 프로그램’은 실험 참가자들에게 적절한 양의 노보비오신(경구 투약)을 포함한 캡슐이 이용 가능하도록 보장할 것이다.

D'Andrea 박사에 따르면 이번 연구는 종양이 PARP 억제에 대한 내성이 생긴 환자들을 대상으로 단독으로 그리고 PARP 억제제와 함께 노보비오신을 시험할 것이라고 한다. 이 연구는 난소암이나 유방암 환자들을 주로 포함할 것이며 올해 말에 환자 등록을 시작할 수 있다.

아이비 박사는 "우리 모두는 PARP 억제제에 대한 내성이 생기는 암 환자들을 효과적으로 치료하는 방법을 더 잘 이해하고 싶다"며 "뛰어난 임상 전 데이터를 바탕으로 노보비오신에 대해 조심스럽게 낙관하고 있지만 연구를 해야 한다"고 말했다.

임상실험은 연구자들이 여러 DNA 복구 경로에 대한 Polθ를 억제하는 효과를 이해하는 데 도움을 줄 수 있다. 아이비 박사는 "우리는 노보비오신이 암세포를 DNA 복구 경로 상실을 보상할 수 있는 능력 이상으로 밀어붙여서 암세포가 사망하는지를 알고 싶다"고 말했다.

과학이 작동하는 방법 : 한 환자의 유산

이 연구의 어려움 중 하나는 노보비오신에 반응할 가능성이 높은 암환자를 식별하는 것이라고 D'Andrea 박사는 말했다. 그는 "암 치료에 대한 잠재적 대응자를 파악하는 것은 도전적 과제이며, 지금까지 우리는 누구에게 노비오신을 투여해야 할지 알지 못했다"고 덧붙였다.

그들의 노력은 암환자들을 위해 약을 다른 용도에 맞게 바꾸려는 첫 시도에서 큰 힘을 얻었다. 드안드레아 박사는 "연구 결과를 읽으면서 우리는 뭔가로 나아갈 수 있다고 생각했고 노보비오신에 대한 우리의 연구를 진전시켰다"고 말했다.

연구진은 임상시험에서 유방암 말기 여성이 다른 치료 방법이 다 떨어진 후 이 약물에 반응한 것에 가장 큰 관심을 보였다. 당시 전이성 암으로 2년간 생존한 것은 이례적이었다.

1991년 노보비오신 임상실험을 주도한 조셉 폴 에더 박사는 "확실히 알 방법은 없었지만 이 환자가 BRCA 돌연변이를 일으켰을 것으로 의심했다"고 말했다. "그녀는 BRCA 돌연변이에 적합한 가족력과 가족 배경을 가지고 있었다."

당시 BRCA 유전자는 아직 발견되지 않았지만 이 여성의 이례적인 반응은 이 약이 특정 암 치료에 도움이 될 수 있음을 시사했다.

현재 예일 암 센터에서 에더 박사는 드안드레아 박사와 다른 사람들이 노보비오신의 표적을 확인하고 암 치료제로서의 가능성을 보여준 것으로 보고 있다. 그러나 30년 전 그의 환자가 보인 이례적인 반응의 "우연한 발견"이 현재의 연구에서 작은 역할을 했을 수도 있다고 그는 지적했다.

에더 박사는 "우리는 임상실험에 참여하려는 환자의 의지가 헛되지 않기를 항상 바라고 있다"고 말했다. "여기 임상실험에 자원했다가 수십 년이 지난 후 암으로 사망한 사람들이 어떻게 이 무서운 질병에 걸린 다른 사람들을 돕는데 한 걸음 더 다가갈 수 있는지 보여주는 사례가 있다."

1991년 연구의 또 다른 저자인 하버드 의과대학의 로웰 E. 슈니퍼 박사도 동의했다.

“슈니퍼 박사는 "종자를 심으면 30년 후에 싹이 트고 전혀 상상할 수 없었던 형태를 띌 수 있다는 사실이 놀랍다”고 말했다. “과학은 그렇게 작동한다.”