[RNA 암 치료시대] ② 암 치료에서 나노입자 siRNA와 항암제 가능성

① 암 바이오 마커로써의 miRNA 특성과 연구 현황 
② 암 치료에서 나노입자 siRNA와 항암제 가능성 

암은 여러 유전적 장애와 세포 이상을 초래하는 가장 복잡한 질병 중 하나다. 치료에서 새롭고 더 효율적인 도구를 찾기 위한 목적으로 생물학에서 지난 수십 년 동안 많은 노력이 있었다. 짧은 간섭  RNA(siRNA, small interfering RNA)는 RNA 간섭(RNAi)으로 알려진 과정에 따라 유전자 발현을 조절할 수 있는 가장 주목할 만한 개발 중 하나로 간주되었다. 

RNAi는 단백질을 만드는데 정보를 가지고 있는 mRNA의 특정 영역에서 절단을 촉진하여 유전자 발현을 억제하는 메커니즘이다. 이것은 암 등의 돌연변이 유전자를 만드는 mRNA를 미리 파악하여 절단함으로 돌연변이 유전자가 발현되는 것을 사전에 막는 아주 혁신적인 기술이다. 

암 치료를 위한 임상 시험에서 siRNA
최근에는 RNAi 기반 치료제가 임상시험으로 빠르게 발전하고 있다. 또한 암, 호흡기 감염, AMD(노인성 황반변성), 녹내장, 고콜레스테롤 혈증과 같은 다양한 질병을 치료하기 위해 연구되었다. 지금까지 siRNA 및 miRNA 기반 치료제를 사용하여 최소 20건의 임상 시험이 시작되었다. RNAi 경로에 관여하는 방법에는 여러 가지가 있지만 현재 대부분의 임상 시험은 siRNA 기술을 포함하고 있다. 

난치성 또는 재발성 고형암 환자에 대한 1상 연구의 최근 보고서에서 리보뉴클레오티드 환원효소(RRM2)의 M2 소단위에 대해 siRNA를 투여함으로써 RNAi가 달성될 수 있다는 최초의 임상 증거를 제공했다. 

최근에는 Silence Therapeutics와 Calando Pharmaceuticals Inc에서 각각 개발한 Atu027 176 및 CALAA-01 114 를 전달함으로써 전신 투여를 통해 접근할 수 없는 고형 종양의 치료를 위한 암 치료에서 혁신적인 현대 의학 클래스로서의 RNAi의 치료 가능성이 입증되었다. 

2008년에 CALAA-01은 1상 임상 시험에서 첫 번째 환자를 치료하기 위해 사용되었다. 이 연구에서, 단백질 키나제 N3(PKN3) 또는 RRM2를 표적으로 하는 siRNA 나노입자는 고형 종양의 치료를 위해 정맥내 투여되었다. 최근 PKN3(Protein kinase N3)를 표적으로 하는 siRNA인 Atu027은 진행성 또는 전이성 췌장암 치료를 위해 젬시타빈과 함께 임상 시험에 사용되고 있다. 

종양학용 siRNA 치료제
암은 RNAi 기반 치료의 주요 표적 중 하나입니다. 종양 유전자, 돌연변이된 종양 억제 유전자 및 종양 진행에 기여하는 기타 여러 유전자는 잠재적으로 중요한 표적이다. RNAi 기반 치료제의 또 다른 장점은 특정 환자에게 적합한 맞춤형 항암제 개발이라는 것이다.

암에서 몇 가지 인기 있는 siRNA 표적이 보고되었다
① 키네신 방추 단백질(KSP)은 유사분열 동안 염색체 분리에 관여하는 유사분열 방추 운동 단백질이다. KSP의 억제는 양극성 유사분열 방추의 형성을 방지하여 세포 주기 정지 및 세포자멸사 유도를 초래한다. 

② 폴로 유사 키나제1(PLK1)은 세포 주기 진행 및 유사분열의 여러 중요한 측면을 조절하는 세린/트레오닌 키나제다. PLK1의 과발현은 여러 인간 유형의 암에서 관찰되며 PLK1 활성의 억제는 종양 세포 사멸을 유도한다.

③ 단백질 키나아제 N3(PKN3)는 이 키나아제의 억제가 정위 전립선암 모델에서 림프절 전이의 감소를 가져왔기 때문에 암의 치료 표적으로 검증되었다.

④ 혈관내피 성장인자(VEGF)는 암 및 기타 염증성 질환 모두에서 신생혈관 형성 과정에서 중심 역할을 하는 것으로 나타났다. 
 

siRNA의 나노입자 전달
운반체로서의 나노입자는 siRNA 치료제의 표적 전달을 위한 플랫폼을 제시한다. siRNA에 대한 이상적인 전달 방법은 생체 적합성, 비면역원성 및 생분해성이고 표적 조직에서만 효율적이고 선택적인 흡수로 표적 전달을 제공한다. 지질 나노입자를 통해 전달되는 siRNA 약물인 파티시란(patisiran)은 최근 siRNA 기반 치료제로 최초로 식품의약품안전청 승인을 받았다. 파티시란은 암보다는 유전성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증을 치료하는 데 사용되지만, 규제 승인은 증상 단독보다는 기저 질환을 표적으로 하는 siRNA-나노입자 기반 치료의 효능에 대한 일반적인 임상적 의미를 가지고 있다. 

siRNA 치료의 과제
siRNA가 치료적 응용에 대한 잠재력을 보여주긴 했지만, siRNA의 잠재력이 완전히 실현되기 전에 몇 가지 세포내 및 세포외 장벽을 극복해야 한다. siRNA 요법에서 가장 두드러진 문제 중에는 표적을 벗어난 효과, 순환의 불안정성, 면역 자극 및 세포 흡수와 관련된 어려움이 있다. 이를 극복하기 위해 수많은 과학자들이 각 분야에서 연구 중에 있다.