만성 림프구성 백혈병의 베네토클락스 내(저항)성 관리 방법

최근 ‘Blood’에 발표된 리뷰에 따르면, 베네토클락스 기반의 요법이 만성 림프구성 백혈병 환자들에게서 높은 반응률을 보일 수 있지만, 치료 중이나 후에 질병 진행은 흔하다. 베네토클락스 고유의 내성은 드물지만 획득 내(저항)성의 다양한 메커니즘이 확인되었다고 검토 저자들은 지적했다.

제니퍼 A 오야흐 박사는 "아미노산 근처의 다른 점 돌연변이도 연관되어 있으며 이러한 돌연변이가 존재하지 않는 사례도 있지만 지금까지 우리는 주로 BCL2의 특정 돌연변이(가장 일반적으로 G101V) 획득과 연관된 획득 내성을 보았다"고 설명했다. 오야흐 박사는 새로운 검토에 참여하지 않았지만 2020년 3월에 이 주제에 대한 리뷰를 공동 저술한 콜럼버스 소재의 오하이오 주립 대학 종합 암 센터의 혈액학자 겸 의사이다.

오야흐 박사는 "임상 전 연구는 베네토클락스-내성 모델에서 BCL-XL과 MCL-1과 같은 BCL2 제품군을 상향조절 할 것을 제안했지만 이는 임상적으로 명확하게 관찰되지 않았다."라고 말했다.

호주 멜버른에 있는 피터 맥칼럼 암 센터의 토마스 류 MBBS와 ‘Blood’지에 발표된 리뷰를 작성한 동료에 따르면, 예비 증거를 고려하여, 잔여 질병을 표적으로 삼는 BCL-XL 및 MCL-1 억제제의 사용은 향후 연구에서 탐구되어야 한다고 한다.

베네토클락스 치 암의 진행 예측

뉴욕 메모리얼 슬론 케터링 암 센터의 혈액학 및 종양학 연구원인 메간 C 톰슨 박사에 따르면, 베네토클락스 치료에서 질병의 진행을 예측하는 다양한 요인들이 발견되었다.

톰슨 박사는 "CLL에 대한 다른 치료법의 내성을 예측하는 기존의 고 위험성 특징들은 또한 베네토클락스에 기반을 둔 치료법에 대한 진행성 암을 갖게 될 환자들의 중요한 예측요소로 떠오르고 있다"고 말했다.

2020년 12월 톰슨 박사가 공동 저술한 리뷰에서 설명한 바와 같이, 치료에 대한 반응의 지속성이 낮은 것과 관련된 특징에는 이전에 고 강도 치료를 한 질병과 부피가 큰 림프선 질환, TP53 이상 및 돌연변이가 안 된 IGHV를 포함한 고위험 세포유전 및 분자의 특징이 포함된다.

톰슨 박사는 "기간이 정해진 베네토클락스 치료 후에 생기는 최소 잔존 질병도 무 진행 생존 시간이 단축되는 것과 관련이 있다"고 덧붙였다. "그러나, 초기 베네토클락스의 임상실험에는 이전에 항암 면역치료에 노출되었던 환자를 비롯하여 이전에 고강도 치료를 한 환자가 포함되었고, 오비누투주맙과 결합된 베네토클락스가 점차적으로 일선 치료 환경에서 사용되고 있다는 점을 고려할 때, 이것은 진화하는 영역이다."

진행성 만성 림프구성 백혈병(CLL)에 대한 치료 고려사항

베네토클락스 기반 요법 후 진행성 CLL 환자에 대한 치료 권고사항은 주로 후향적 데이터에 기초한다.

류 박사와 동료들에 따르면, 대체 치료 전략을 결정할 때, 사람들은 베네토클락스 투여 중단의이유와 이전 치료법에 대한 환자의 노출 이력을 고려해야 한다고 한다.

톰슨 박사는 "먼저 환자가 진행성 질환 이외의 이유로 베네토클락스 치료를 중단하는 경우 CLL 겨냥한 치료의 시작을 위한 국제 CLL(iwCLL) 기준을 충족하는 것이 중요하다"고 지적했다. "환자가 iCLL 기준을 충족하지 않는 경우 CLL의 진행까지 환자를 관찰할 수 있다"

오야흐 박사에 따르면 재발 타이밍을 고려하는 것도 중요하다.

오야흐 박사는 "베네토클락스 치료 후 치료를 하지 않아도 장기간의 관해를 보이다 진행이 된 사람에게는 베네토클락스를 기반으로 한 치료로 재치료를 하는 것이 적절할 것이다. 베네토클락스에 치료 중에 진행이 되었거나 혹은 중단 직후에 진행되는 사람에게는 대체 요법이 고려되어야 한다."고 말했다.

BTK, PI3K 억제제 및 베네토클락스 재 치료

리뷰에서 류 박사와 동료들은 이전에 BTK 억제제에 대한 내성을 보이지 않았던 환자에게 BTK 억제제 치료를 권고했다. 저자들은 BLC2 돌연변이 질환을 포함한 베네토클랙스 치료 후 BTK 억제제를 투여 받은 환자에서 84% - 91%의 객관적 반응률과 중위수 32 - 34개월의 무 진행 생존(PFS)을 보여주는 2개의 후향적 연구 결과를 인용했다.

류 박사와 동료들에 따르면, 이전에 이브루티닙에 과민증(알레르기)이 있었던 환자들은 칼라브루티닙이나 자누브루티닙과 같은 좀 더 선택적인 약으로 지속적인 치료를 받을 수 있다고 한다.

저자들은 또한 베네토클락스 단일요법에 리톡시맵을 추가하는 것이 선별적인 CLL 사례에서 반응을 심화시키는 것으로 나타났다고 지적했다.

오야흐 박사는 "공유 BTK 억제제와 베네토클락스 두 가지 치료에 진행을 보인 이중 난치성 환자들의 경우 PI3K 억제제만 사용할 수 있을 것"이라고 말했다.

그러나 PI3K 억제제는 베네토클락스 치료 이후 사용할 경우 좋지 않은 결과(중위수 무 진행 생존율 5개월)와 관련이 있다. 류 박사와 동료에 따르면 이러한 유형의 환자에게는 임상시험 등록이 최선의 선택이며, 가역적 BTK 억제제가 현재 이러한 경우 가능성을 보이고 있다고 합니다.

이전에 완료된 치료 과정 후 베네토클락스 재 치료의 잠재적 역할은 새로운 연구 주제가 되고 있다.

톰슨 박사와 동료들은 베네토클락스 기반 치료법으로 재 치료한 소수의 CLL 환자에서 전체 반응률이 72.2%임을 입증하는 데이터를 제시했으며, 첫 번째와 두 번째 베네토클락스 치료 사이의 중간 시간은 8.7개월이었다. 유사한 결과가 다른 그룹에서도 제시되었다.

톰슨 박사는 "그러나, 현재는 베네토클락스 재 치료가 치료의 표준이 아니며, 환자들이 다른 등급의 치료제로 전환하기 전에 베네토클락스로 재 치료가 가능한지 여부를 확인하기 위해 더 대규모의 후향적 연구와 이 전략의 사전 검증이 필요하다"고 말했다.

BCL2 돌연변이가 검출되지 않은 경우, 류 박사와 동료들은 동반 항 CD20 항체를 사용한 베네토클락스 재 치료를 고려할 것이다. 타이밍 고려사항을 유도하기 위해 더 많은 증거가 필요하지만, 저자들은 이 접근방식의 이상적인 후보가 24개월 이상 지속되는 치료 없는 관해 환자라고 생각한다.

저자들은 리뷰에 명시된 바와 같이 "다른 실행 가능한 치료 옵션이 존재하지 않는 한 진행성 질환의 발병 전 [12개월 이내에] 베네토클락스를 중단한 환자에 대한 재 치료를 선호하지 않는다."

미래의 방향

연구자들은 현재 CLL 요법의 여러 가지 남아 있는 격차를 해결하는 것을 목표로 하고 있다.

베네토클락스와 BTK 억제제를 모두 사용한 치료 후 진행성 CLL을 치료하기 위한 추가 치료법을 모색하기 위해 진행 중인 임상시험에서는 CD19 유도 키메릭 항원 수용체 T-세포 요법을 포함하는 세포 요법뿐만 아니라 피르토브루티닙을 포함한 비공용성 BTK 억제제의 사용을 탐색하고 있다.

오야흐 박사는 최적의 최일선 치료제(베네토클락스, BTK 억제제 또는 둘의 조합)와 이러한 치료 권고사항에 대한 유전적 특징, 환자 연령 및 적합성 같은 요인의 영향을 명확히 할 필요가 있다고 지적했다.

다른 중요한 질문들은 "리히터 변형을 위한 최고의 치료법과 리히터 변형의 위험을 수정하거나 제거할 방법이 있는지"와 관련이 있다고 오야흐 박사는 지적했다. "이 모든 질문들은 현재 여러 임상 시험의 대상이기 때문에, 우리는 곧 몇 가지 해답을 찾을 수 있기를 바란다."