FDA의 KRAS 억제제 소토라시브의 폐암 승인은 치료의 이정표로 칭송받다

의사와 과학자들은 수십 년 동안 KRAS라고 불리는 유전자의 해로운 돌연변이가 수십만 명의 사람들에게 암의 근본 원인이라는 것을 알고 있었다. 그러나 지금까지 돌연변이 KRAS 단백질의 암 유발 작용에 대항하는 효과적인 치료법은 없었다. 5월 28일, 식약청은 소토라시브(상표명;루마크라스)라고 불리는 최초의 KRAS 차단 약물에 대해 가속 승인을 내렸다.

이 승인은 "정말 흥분됩니다. 이 점에 대해서는 의심의 여지가 없습니다. 이는 전체 분야에서 큰 혁신"이라고 국립암연구소의 RAS 정복계획의 과학 컨설턴트인 프랭크 먹코믹 박사는 말했다. 수 년 동안, KRAS는 "치료 약물이 없는" 표적으로 여겨졌다. 그러나 새로운 기술과 결합된 단백질의 생물학에 대한 더 나은 이해는 한때 불가능해 보였던 KRAS 억제제의 목표를 현실로 만들었다.

새로운 승인 하에, 소토라시브는 국소적으로 퍼진 비소세포 폐암이나 신체의 먼 곳에 퍼진 사람들을 치료하는데 사용될 수 있다. 환자들은 이전에 화학요법과 같은 적어도 한 가지의 다른 전신암 치료를 받았어야 하며, 종양에 G12C라고 알려진 특정 KRAS 돌연변이가 있어야 한다.

FDA는 또한 개인의 종양 조직이나 혈액에서 G12C 돌연변이를 검사하는 데 사용할 수 있는 두 가지 검사인 Qiagen therascreen KRAS RGQ PCR 키트와 Guardant 360 CDx를 승인하였다. 비소세포 폐암 환자들의 약 13%가 G12C 돌연변이를 가지고 있다.

새로운 승인은 이전에 다른 치료를 받은 124명의 KRAS G12C 돌연변이 비소세포폐암 환자를 포함한 연구의 초기 결과에 기초한다. CodeBreaK100이라고 불리는 임상 시험에서, 소토라시브는 참가자의 36%의 종양을 축소시켰다. 그리고 그 종양 반응은 중위수 10개월 동안 지속되었다. 반면, 표준요법은 이전 치료 후 회복된 비소세포 폐암(NSCLC) 환자의 20% 미만에 종양을 축소시키며, 그러한 영향은 일반적으로 단기간이다.

"저는 여러 차례의 치료를 받은 많은 KRAS G12C 환자들이 있고… 이제 그들이 시도할 수 있는 새로운 옵션이 생겼습니다. 매우 흥미롭습니다."라고 오하이오 주립 대학교 종합 암 센터의 폐암 전문가인 데이비드 카본 박사가 말했다.

FDA의 가속 승인 하에, 제약회사 암젠은 (소토라시브를 만드는 회사) 비소세포 폐암(NSCLC) 환자가 암이 악화되지 않고 더 오래 살 수 있도록 추가 실험을 수행해야 한다.

진행성 비소세포 폐암에 대한 표준 화학요법과 소토라시브를 비교하는 대규모 연구가 현재 진행 중이다. 다른 연구들은 다른 암 치료법과 병행하여 소토라시브를 검사하고 있다.

폐암을 수축시키는 소토라시브

암젠 사와 국립암연구소의 자금 지원을 받는 ‘CodeBreaK100 시험’은 고형 종양에 KRAS G12C를 가진 사람들을 위한 치료제로서 소토라시브(이전의 AMG510)를 테스트하고 있다. 담배 연기로 인한 손상의 특징인 돌연변이는 폐암에서 가장 흔하다. 그것은 또한 대장암과 췌장암의 일부에서 가끔 발견된다.

비소세포 페암에 걸린 대부분의 시험 참가자는 이전에 면역요법 및/또는 화학요법으로 치료를 받은 적이 있다. 연구에 참여한 모든 사람들은 그들의 병이 악화되거나, 실험을 철회하거나, 부작용으로 인해 복용을 중단해야 할 때까지 소토라시브 (하루에 한 번 알약으로 복용)를 받았다. 참가자의 치료결과는 중위수 15개월로 추적을 하였다.

평가를 받을 수 있는 비소세포 폐암 환자 124명 중 종양은 4명에게서 완전히 사라졌고 42명에게서 부분적으로 줄어들었다. 추가로 54명의 사람들이 암이 안정적이 되었는데 이것은 그들의 암이 나아지거나 악화되지 않았다는 것을 의미한다.

참가자들은 암이 악화되지 않고 전체적으로 중위수 13개월과 7개월 동안 살았다.

종양 반응	참가자의 수	참가자 비율
종양이 완전히 사라짐	4	3%
부분적으로 축소됨	42	34%
그대로 유지(안정적)	54	44%
악화(진행)	20	16%

이 치료법이 환자의 암을 단지 7개월 동안만 막았다는 사실은 "실망스럽다"고 카본 박사는 말했다. 폐암을 치료하기 위한 다른 표적 치료들은 "훨씬 더 나은 지속성을 보여주었다"고 그는 설명했다.

하지만 연구원들은 여전히 폐암을 치료하기 위해 소토라시브를 사용하는 가장 좋은 방법을 찾아야 한다고 그는 말했다. 그 약이 초기 치료나 일선 치료제로 더 효과적일 수 있다고 그는 말했다.

또 다른 과제는 종양에 G12C 돌연변이가 있고 소토라시브 치료를 받을 자격이 있는 환자를 식별하는 것이다. 사람의 암에 대한 정보를 제공할 수 있는 유전자와 단백질, 그리고 다른 물질을 찾는 방법인 바이오마커 테스트가 폐암에 걸린 사람들에게 권장되지만, 많은 환자들은 그러한 검사를 받지 못하고 있다. 카본 박사는 "검사 결과를 개선할 여지가 많다"고 말했다.

소토라시브의 부작용

‘CodeBreakK100 시험’에서 비소세포 폐암 환자의 70%는 치료와 관련된 부작용을 경험했다. 가장 일반적으로 설사와 근육이나 뼈의 통증, 메스꺼움 등이었다. 대부분의 부작용은 경미했지만, 25명(20%)이 심각한 부작용을 경험했고 한 명은 생명을 위협하는 부작용을 겪었다.

비소세포 폐암을 앓고 있는 사람들 사이에서 치료와 관련된 사망은 없었지만, 연구에서 다른 종류의 암을 가진 한 사람은 치료로 인한 것으로 생각되었던 폐렴으로 사망했다.

28명의 환자(22%)의 경우 부작용으로 소토라시브의 복용량이 일시 정지, 감소 또는 둘 다로 이어졌다. 9명(7%)은 부작용으로 치료를 중단했다.

여러 종류의 암에 걸린 사람들을 포함한 전체 연구 그룹의 예비 결과는 2020년 9월 뉴잉글랜드 의학 저널에 발표되었다.

KRAS 연구로의 쏠림 현상

소수의 다른 KRAS G12C 억제제는 소토라시브에 뒤이어 현재 임상 시험에서 테스트 중이다. 그리고 더 많은 제품들이 출현할 것 같다.

맥코믹 박사는 소토라시브의 발견과 승인이 "다른 돌연변이 단백질과 결합하는 화합물을 개발할 수 있는 기회를 열어준다"고 말했다. G12C는 암세포에서 발견되는 몇 가지 KRAS 돌연변이 중 하나이다. 가장 흔한 두 가지 KRAS 돌연변이는 G12D와 G12V라고 불린다.

KRAS는 일반적으로 "켜짐"과 "꺼짐"을 상호 전환하며 전등 스위치처럼 작동한다. 그것이 켜지면, 단백질은 세포에게 성장하고 분열하라는 신호를 보낸다. 그러나 변이가 되었을 때는, 단백질은 좀처럼 꺼지지 않고 통제되지 않는 세포 성장을 이끈다. 소토라시브 및 기타 G12C 억제제는 KRAS G12C를 OFF 위치에 영구적으로 잠그는 방식으로 작동한다.

하지만 G12D와 G12V는 G12C와 화학물질이 다르기 때문에 같은 방법으로 겨냥할 수 없다. 맥코믹 박사는 "특정 돌연변이와 효과적으로 결합하는 화합물을 찾는 것은 길고 힘든 길이었다."고 말했다. 그러나 그는 연구원들이 KRAS G12C 억제제로부터 배운 것이 G12D와 G12V 억제제로의 진보를 가속화했다고 덧붙였다.

맥코믹 박사에 따르면, 실제로 여러 가지 KRAS G12D 억제제가 개발 중에 있으며, 향후 약 1년 이내에 임상시험에 들어갈 것이라고 한다.

국립암연구소의 RAS 정복계획에 참여한 연구원들은 또한 여러 다른 KRAS 돌연변이 단백질에 대해 작용하는 약물인 범 KRAS 억제제 설계에도 진전을 이루었다. 이 약들 중 몇 개 또한 향후 몇 년 안에 임상 시험에 도달할 수 있도록 궤도에 오르고 있다.

맥코믹 박사는 "현재 여러 가지 KRAS 억제제를 개발하고 테스트하는 연구단체들이 몰려들고 있다"고 말했다.