방사선으로부터 정상세포를 보호하여 암세포를 죽이는 데 도움을 주는 아바소파젬(AVA)

방사선 치료는 활성산소의 생성을 통해 DNA를 직접 손상시키거나 간접적으로 DNA를 손상시킬 수 있다.

암 치료는 암세포를 죽이는 것을 목표로 한다. 다른 치료법들은 종종 암에 걸린 사람들을 돕기 위해 사용되는데, 그것은 지지요법이라 불리며, 정상적인 조직을 보호하거나 암 치료로 인한 부작용을 더 견딜 수 있게 만든다. 한 약물이 이 두 가지 역할을 동시에 할 수 있다면 어떨까?

쥐를 대상으로 한 새로운 연구에서 연구원들은 방사선 치료로부터 정상 조직을 보호하는 것으로 밝혀진 아바소파젬 망간(AVA)이라고 불리는 약물이 또한 암세포를 방사선 치료에 더 취약하게 만들 수 있다는 것을 발견했다.

AVA는 정상 세포와 종양 세포가 과산화수소를 생산하는 방법의 차이를 이용함으로써 이러한 이중 효과를 제공한다고 연구를 이끈 아이오와 대학의 방사선 종양학 교수인 더글러스 스피츠 박사가 설명했다.

암 치료와 관련되지 않은 NCI 암 치료 및 진단 부서의 마이클 에스페이 박사는 "암 세포를 죽이기 위한 효과적인 치료 투여량 사이에서 균형을 이루지만 정상 조직에 과도한 해를 끼치지 않는 이 최적의 용량을 찾으려고 노력한다. 만약 여러분이 암세포에는 독성을 증가시키면서 정상 조직의 독성을 낮추는 하나의 약이 있다면, 정말로 판도를 바꿀 수 있다"고 말했다.

생쥐에서 관찰된 효과가 사람에게서 복제될 수 있는지 알아보기 위해 더 많은 연구가 필요하다. 하지만 지난 4월, AVA를 제조하는 Galera Therapeutics 사는 AVA의 소규모 임상실험에서 췌장암에 걸린 사람들의 표적 방사선치료에 긍정적인 결과를 추가했다고 보고했다. 진행 중인 다른 두 가지 임상 실험에서도 AVA를 폐암 및 췌장암 방사선 치료와 함께 테스트하고 있다.

세포의 자연방어 메커니즘의 구축

방사선 치료에서, 높은 선량의 X선이나 다른 하전 입자는 종양을 표적으로 삼는다. 방사선은 암세포의 DNA를 손상시켜 세포 분열이 멈추거나 사망에 이를 수 있게 한다. 단일 방사선량을 몇 분 만에 투여하는 동안, 세포에서 사망을 초래하는 결과적인 변화 중 많은 부분이 발생하는데 며칠이 걸린다.

1회 투여분의 방사선이 세포에 닿을 때, 그것의 높은 에너지는 DNA를 포함한 세포의 많은 부분을 손상시킬 수 있는 활성산소라고 불리는 화합물을 만들어낸다.

예를 들어, 물 분자는 H2O라는 수소 원자 두 개와 산소 원자 한 개로 구성되어 있다. 방사선의 빔은 세포 내의 물 분자에서 수소 원자 하나를 찢어낼 수 있다. 이러한 수소 원자의 손실은 DNA를 손상시킬 수 있는 과산화수소의 생산을 부채질하는 활성산소의 생성부터 도미노 효과를 일으킨다.

활성산소 제거제라고 불리는 세포의 화합물은 활성산소의 생성과 손상으로부터 그들을 보호해준다. AVA는 SOD라고 불리는 천연 활성산소를 제거하는 효소의 한 종류를 모방한다. 이 효소들은 초과산화물이라고 불리는 활성산소를 과산화수소와 산소로 변환시킨다. 정상 세포에서 과산화수소는 다른 효소에 의해 제거된다. 그러나 암세포에서는, 손상된 신진대사 때문에 과산화수소는 제거되지 않고 DNA를 손상시키는 추가적인 활성산소의 형성을 야기한다.

에스페이 박사는 "[AVA]가 신체에서 이미 하는 것을 모방한다는 것은 독특한 개념이지만, 이를 보다 효율적으로 수행하도록 설계되었다"고 말했다. 따라서 이러한 종류의 약물은 SOD 유사제라고 불린다.

최근 임상 실험에서, AVA를 이용한 치료는 두경부암 치료를 받고 있는 사람들의 점막염과 방사선 및 화학요법에 의해 야기되는 입의 통증들을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 SOD 유사제가 암세포에 미치는 영향은 정밀하게 조사되지 않았다.

스피츠 박사는 "그러나 [SOD유사제]가 정상 조직을 보호하고 종양 조직을 민감하게 만들 것으로 예상되었습니다. 그 이유는 둘 사이의 활성산소생물학의 차이 때문입니다."라고 설명했습니다. AVA의 경우, 중요한 차이점은 방사선 과정의 초과산화물과 다른 활성산소에 노출된 암세포의 효율성이 훨씬 떨어진다는 것이다.

그래서 AVA가 방사선에 반응하여 생성된 초과산화물을 제거함으로써 정상 세포를 보호하는 반면, 암 세포에서는 잠재적으로 반대의 효과를 가질 수 있다. 그들의 초과산화물을 과산화수소의 폭발로 바꿈으로써, AVA 치료는 잠재적으로 암세포에서 방사선의 DNA 손상 효과를 증가시킬 수 있다.

잠재력 있는 조합

이 아이디어를 실험하기 위해, 두 연구팀은 쥐의 다리에 인간의 비소세포 폐암 세포를 배양한 다음, AVA를 포함하거나 포함하지 않고 방사선으로 치료했다. 방사선 조사 직전에 AVA를 받은 생쥐에서 방사선만을 조사한 생쥐보다 종양이 훨씬 더 줄어들었다.

방사선 조사 후 4일 동안 생쥐에 AVA의 추가 선량이 주어졌을 때(암세포가 초과산화물 생성을 예상할 수 있는 기간 동안) 그 영향은 크게 증가했고, 많은 종양이 완전히 사라졌다.

"우리는 종양 반응이 향상되기를 기대했지만, 그 효과가 그렇게 클 것이라고 예상하지 못했다"고 스피츠 박사와 함께 연구를 이끈 텍사스 사우스 웨스턴 메디컬 센터의 마이클 스토리 박사는 말했다. "그리고 더 흥미로운 것은 그 영향이 우리가 사용한 방사선량의 크기에 달려 있다는 것이다."

즉, AVA는 폐암 치료에 일반적으로 사용되는 정위 방사선 치료(SBRT)라고 하는 보다 정밀하게 전달되는 방사선 치료 형태에서 볼 수 있는 수준과 같이 방사선이 더 높은 선량에서만 방사선에 대한 반응을 향상시켰다. 그러나 종양을 완전히 제거하는 데 필요한 방사선량은 AVA가 없을 때보다 AVA를 첨가할 때 훨씬 낮았다.

폐암 세포에 대한 추가 실험은 AVA가 방사선에 노출된 폐암 세포에 의한 초과산화물 생성을 증가시켰으며, AVA와 방사선의 동일한 조합은 정상 폐 세포를 보호한다는 것을 확인했다.

방사선과 AVA의 조합이 과산화수소를 청소하는 효소가 풍부한 종양을 가진 생쥐에게 주어졌을 때, 거의 추가적인 이득이 없었고, 그러한 생쥐의 종양은 계속 자라났다. 연구원들은 이러한 발견들이 방사선 치료 후 종양 세포를 죽이는 것은 AVA의 과산화수소의 증가라는 것을 보여준다고 결론 내렸다.

폐암 세포만이 결합 치료에 매우 민감한 것으로 보이는 암 세포는 아니었다. 연구원들은 또한 AVA가 두경부암 세포와 췌장암 세포 두 가지의 방사선 유도 사망을 증가시켰다는 것을 발견했다.

이 결과를 바탕으로, 폐암과 췌장암에 걸린 사람들을 대상으로 AVA와 방사선 치료의 조합을 테스트하는 두 가지 임상시험이 진행 중이다.

두 실험의 목표는 약간 다르다고 스피츠 박사는 설명했다. 폐암의 경우, 연구원들은 AVA를 추가하는 것이 종양을 완전히 수축시킬 수 있을 정도로, 평소보다 더 많은 양의 방사선을 사용할 수 있는 충분한 정상 세포를 보호할 수 있는지 여부를 보고 싶어 한다.

췌장암은 종종 방사선 치료에 내성이 있다. 췌장암에 대한 새로운 실험은 이 치명적인 암에 걸린 사람들이 얼마나 오래 살 수 있는지를 시험하고 있다.

방사선 치료를 넘어

AVA 및 유사한 SOD 유사물의 사용은 방사선 치료를 넘어설 수 있다고 스피츠 박사는 설명했다. 예를 들어, 초기 연구들은 이 화합물들이 화학요법 약물인 시스플라틴의 해로운 영향으로부터 신장을 보호할 수 있다고 제안했다. 한 연구에서는 "시스플라틴을 충분히 투여한 모든 사람은 만성 신장 질환을 앓았다. 하지만 AVA를 받은 사람들 중 아무도 그러지 안았다"고 그는 말했다.

연구원들은 또한 AVA와 방사선 같은 약물의 조합이 면역 요법의 일종인 면역 체크포인트 억제제의 효과를 증가시킬 수 있는지 시험하기 시작했다고 스토리 박사가 덧붙였다.

"그것은 요즘 매우 뜨거운 주제입니다" 라고 에스피 박사가 말했다. 그는 그 핵심 아이디어는 방사선에 의해 손상된 암세포 DNA가 보통 바이러스 위협에 반응하는 면역체계의 일부에 의해 인식될 수 있다는 것이라고 설명했다. 면역체계는 암세포를 표적으로 인식하게 될 것이다.

"따라서 이 아이디어는 DNA 손상을 유도하기 위해 방사선을 이용하여 면역체계를 프라이밍하고 나서 면역 체크포인트 억제제를 추가할 수 있다는 것입니다."라고 에스페이 박사는 설명했다. 체크포인트 억제제는 암세포가 면역체계를 억제하기 위해 보통 사용하는 메커니즘을 차단하고, 면역반응을 과충전하는 것을 희망한다.

연구원들은 이미 방사능으로만 이 생각을 실험해 왔다. 그러나 AVA와 같은 화합물로 과산화수소 생성 기간과 그에 따른 DNA 손상 기간을 연장하는 것은 전략을 보다 효과적으로 만들 수 있는 잠재력을 가지고 있다고 그는 덧붙였다.

닥터 스토리는 우주 비행사들이 우주에서 전리방사선에 노출되는 것을 막기 위해 SOD 유사물을 사용할 수 있는지 테스트하기 시작했다.

스피츠 박사는 "이러한 약품들에 대한 수많은 다른 용도가 있을 것 같다. 다양한 장기, 다른 질병, 그리고 다른 독소에 대한 다른 연구들이 있을 것이다. 암은 빙산의 일각이다"고 말했다.