니볼루맙과 렐라틸리맙의 조합은 진행성 흑색종에서 가능성을 보여준다

진행성 흑색종 진단을 받은 사람들은 곧 두 가지 면역 치료제를 결합하는 새로운 치료법을 갖게 될 것이다. 대규모 임상 실험에서, 니볼루맙(상표명:옵디보)으로 치료받은 진행성 흑색종과 LAG-3라는 단백질을 표적으로 하는 렐라틸리맙이라는 신약으로 치료를 한 사람들은 니볼루맙으로만 치료받은 사람들보다 암이 악화되지 않고 더 오래 살았다.

니볼루맙과 렐라틸리맙은 모두 면역 체크포인트 억제제이다. 면역체크포인트 억제제는 면역반응이 너무 강하지 않게 하는 면역체크포인트 단백질을 차단해 T세포의 자연적 암세포 공격능력을 회복시킨다.

니볼루맙은 PD-1이라고 불리는 T세포의 면역체크포인트 단백질을 차단하고 이미 흑색종과 많은 다른 종류의 암을 치료하는데 널리 사용되고 있다. LAG-3를 표적으로 삼는 다른 약물이 개발되었지만, 임상 연구에서 렐라틸리맙이 가장 큰 진전을 이룩했지만 식품의약국(FDA)의 임상시험 외 사용에 대해서는 아직 승인되지 않았다.

RELATVIITY-047이라고 불리는 이 실험은 LAG-3와 PD-1 모두를 표적으로 하는 것이 진행성 흑색종 환자들을 치료하는데 효과적인 접근법이 될 수 있다는 것을 보여준 최초의 대규모 임상 연구라고 이 연구를 이끈 존스 홉킨스 시드니 킴멜 종합 암 센터의 에반 J. 립슨가 말했다. 그는 6월 6일 미국임상종양학회(ASCO)의 가상 연례 회의에서 이 연구 결과를 발표했다.

"이것은 여러분이 다른 면역 체크포인트 억제제를 첨가했을 때 기존의 [면역 체크포인트 억제제]만으로는 가능하지 않았던 방법으로 항종양 면역력을 활성화할 수 있다는 원리의 증거입니다"라고 립슨 박사는 말했다.

이 조합은 초기 또는 일선 치료제로 테스트되었으며 700명 이상의 진행성 흑색종 환자가 포함되었다. 면역치료제를 두 가지 모두 복용한 사람들은 암이 악화되지 않고 중위수 약 10개월 동안 살았다. 이에 비해, 니볼루맙으로만 치료받은 사람들의 경우 약 4개월 반 동안 살았다.

심각한 부작용은 두 가지 약물로 치료받은 환자들에게서 더 자주 나타났고, 이들 중 더 많은 환자들은 니볼루맙으로만 치료받은 환자들보다 치료를 일찍 중단했다. 전반적으로 이러한 부작용은 체크포인트 억제제로 치료받는 환자들에게서 나타나는 부작용과 유사했지만, 다른 면역요법 조합에서 나타나는 부작용보다는 덜 흔했다고 립슨 박사는 보고했다.

"흑색종 환자들에게 이것은 놀라운 뉴스"라고 이 실험에 참여했던 노스웨스턴 대학의 로버트 H. 루리 종합 암 센터의 의학 종양학자인 수난다나 찬드라 박사는 말했다. "이 연구는 효율은 높지만 독성은 낮은 새로운 조합 면역 치료 접근법이 곧 등장할 가능성이 있다는 것을 보여줍니다"

두 가지 약이 한 가지보다 낫다

면역 체크포인트 억제제 조합이 이미 여러 암에서 단일 약물보다 더 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들어, 연구들은 CTLA-4로 알려진 면역 체크포인트 단백질을 차단하는 니볼루맙과 이필리무맙을 이용한 치료가 뇌로 퍼진 흑색종에 대한 니볼루맙 단독 치료보다 더 효과적이라는 것을 보여주었다.

다른 연구들은 비소세포 폐암에 걸린 사람들에게 면역 체크포인트 억제제를 결합하는 것과 유사한 이점을 보여주었다. 그러나 치료결과는 향상되었지만 일반적으로 더 심각하고 더 빈번한 부작용의 대가를 치르게 된다. 연구원들은 이런 치료 조합들이 특정 암에 대해 같거나 더 나은 결과를 가져오지만 부작용이 더 적은지 알아보기 위해 다른 조합들을 조사하기 시작했다.

RELATIVITY-047 시험에서는 이전에 치료하지 않은 진행성 흑색종 환자 714명에게 무작위로 니볼루맙과 렐라틸리맙 또는 니볼루맙만 투여했다. 두 약 모두 정맥주사로 투여된다.

치료를 시작한 지 1년 후, 니볼루맙만으로 치료받은 환자의 36%가 무 진행 생존을 한데 비해 두 가지 면역치료제를 모두 투여 받은 환자의 약 48%가 무 진행 생존을 하였다.

니볼루맙과 렐라틸리맙을 투여 받은 환자 중 피로, 발진, 관절통증, 설사 등 부작용이 심각한 환자는 18.9%로 니볼루맙만을 투여 받은 그룹은 부작용이 심각한 환자는 9.7%에 불과했다. 부작용으로 인해 니볼루맙과 렐라틸리맙 그룹의 환자 중 14.6%가 치료를 중단했으며, 반면 니볼루맵 그룹의 환자 중 6.7%는 치료를 중단했다.

다리오 A 비그날리 박사는 니볼루맙과 렐라틸리맙의 조합을 니볼루맙과 이필리무맙의 조합과 비교하면서 "독성 감소에 큰 차별화 요소가 있다고 생각한다"고 말했다. 비그날리, 박사, 피츠버그 의학 센터 힐만 암 센터의 암 면역 및 면역 치료 프로그램을 공동 이끌고 있습니다.

비그날리 박사는 니볼루맙과 렐라틸리맙의 조합과 관련된 심각한 부작용은 니볼루맙과 이필리무맙의 조합과 관련된 심각한 부작용보다 "훨씬 낮다"고 지적했다.

"독성은 많은 환자들에게 견딜 수 없을 만큼 심해져 삶의 질이 떨어집니다. 니볼루맙과 이필리무맙을 함께 받는 환자의 1/3은 어느 시점에 치료를 중단해야 하며, 이로 인해 치료 방법이 거의 없다"고 비그날리 박사는 말했습니다. "독성 감소는 여러 면에서 판도를 바꾸는 것이라고 생각합니다"

비그날리 박사는 RELATIVITY-047 시험에 참여하지 않았지만 렐라틸리맙을 개발하고 임상 시험에 자금을 지원한 제약사 브리스톨 마이어 스퀴브 사의 컨설턴트로 활동해 왔습니다.

찬드라 박사는 더 적은 부작용의 조합을 찾아내는 것이 "실제로 관행의 변화가 될 수 있다"고 말하며 동의했다.

추가 데이터를 기다리기

임상시험에 참여하지 않은 NCI 암 연구센터의 제임스 C 양 박사는 무 진행 생존의 결과는 인상적이지만 니볼루맙과 렐라틸리맙의 조합이 환자들의 전반적인 수명을 향상시킬 수 있는지 알아보는 것이 중요하다고 말했다.

"우리는 이것이 주요 발전이고 주요 이점이라는 것을 확실히 하기 위해 더 긴 추적 연구와 전반적인 생존 데이터를 얻을 필요가 있습니다,"라고 양 박사가 말했다. 이 조합이 흑색종 외에도 다른 암에 효과가 있는지 여부를 결정하는 것도 중요하다고 덧붙였다. "그것은 전체 암에 더 큰 영향을 미칠 것입니다."

립슨 박사는 RELATIVITY-047 시험에서 전반적인 응답률과 생존률에 대한 더 많은 데이터가 나올 것이라고 말했다.

한편, 니볼루맙과 렐라틸리맙의 조합은 흑색종이 덜 진행된 사람들을 위한 치료법으로 이미 테스트되고 있다. ASCO 회의에서 또한 제시된 작은 연구에서, 조합은 수술 전후에 주어졌을 때 유망한 효과의 징후를 보여주었다.

LAG-3를 표적으로 삼는 약물에 관한 한 렐라틀리맙은 빙산의 일각에 불과하다고 비그날리 박사는 말했다. 그는 "다양한 임상 실험 단계에서 LAG-3 표적 치료제가 거의 12개 더 있는데, 이는 분명 뒤쳐져 있지만, 그럼에도 불구하고 환자들에게 이득이 될 수 있는 많은 잠재적 치료법을 만들어내고 있다"고 말했다.

과학자들은 화학요법과 표적요법, 그리고 다른 종류의 면역 기반 치료법을 포함한 다른 치료법들과 면역요법을 결합하는 연구를 계속하고 있다.

이 모든 조합은 의사들이 진행성 흑색종과 다른 암을 가진 사람들을 치료할 때 더 많은 선택지를 줄 것이라고 비그날리 박사는 계속했다. 그들이 어떤 방식을 선택할지는 여러 가지 요인에 따라 달라질 것이다.

일부 암의 경우, 부작용은 환자에게 너무 과하기 때문에 면역치료제를 하나만 사용하는 것이 최선의 선택일 수도 있고, 어쩌면 두 가지 약을 사용하는 것이 "많은[추가적인] 이점을 보여주지 못하기" 때문에 비그날리 박사는 말했다. "하지만 환자 치료의 대부분이 조합이라고 해도 놀랄 일은 아닙니다. 단지 어떤 조합이 더 효과적이라고 입증될 것이기 때문입니다"