새로운 암 치료 전략을 제시하는 종양 억제제의 발견

모든 암의 중심에는 근본적인 문제가 있다. 세포, 그리고 결국 수많은 세포들이 분열을 멈추지 않는 것이다. 이 통제가 안 되는 성장이 종양을 형성하는 것이고, 이 성장을 이끄는 비정상적인 세포 과정은 종양이 그들을 죽이려고 의도된 암 치료법을 견뎌내도록 도울 수 있다.

세포가 분열하기 위해 사용하는 메커니즘(기제)에 대한 60년 이상의 연구에도 불구하고, 그 과정의 일부 너트와 볼트들은 여전히 수수께끼로 남아 있다. 과학자들은 이러한 메커니즘을 더 잘 이해하기를 원하는데, 그것은 그들을 표적으로 하고 잠재적으로 일부 종양의 통제되지 않는 성장을 중단시키기를 희망하기 때문이다.

미국과 유럽의 세 팀의 과학자들의 새로운 연구는 세포 분열에 대한 이전에는 알려지지 않았던 확인을 통하여 AMBRA1이라는 단백질을 발견하면서 이러한 메커니즘 중 하나를 발견한 것으로 보인다. 종양의 성장을 제한함으로써, 연구원들은 AMBRA1이 건강한 세포에 중요한 종양 억제제 역할을 한다고 보여주었다.

새로운 연구는 AMBRA1이 세포 분열이 필요하지 않을 때 세포가 파괴를 위해 분열하는 것을 돕는 데 관여하는 다른 단백질들에 표시(마킹)한다는 것을 보여준다. AMBRA1을 생성하는 유전자가 손상되어 단백질이 누락되거나 제대로 작동하지 않을 때, 세포주기는 주요 제동장치 중 하나를 잃어버리고, 잠재적으로 세포분열을 통제할 수 없게 한다.

연구진이 발견한 AMBRA1 단백질의 손실은 쥐의 종양 형성을 촉진할 수 있으며 일부 인간 종양에서는 더 나쁜 결과와 관련이 있다. 그들은 또한 AMBRA1의 부족으로 인해 유망한 새로운 종류의 암 치료제인 CDK4/6 억제제라고 불리는 약물에 내성이 생길 수 있다고 보고했다.

새로운 연구는 AMBRA1의 손상으로 인한 급증하는 세포 분열을 막고 암세포를 CDK4/6 억제제로 재감지하기 위한 잠재적 전략을 지적할 수 있다. 이 세 가지 연구의 결과는 4월 14일 ‘네이처’에 발표되었다.

이번 연구에는 참여하지 않은 NCI 암 생물과의 스테판 마스 박사는 "이 연구결과는 CDK4/6 억제에 대한 내성과 싸우기 위해 고안된 치료법들을 포함한 새로운 치료법으로 이어질 수도 있다"고 말했다.

AMBRA1 공개

비록 각각의 연구를 뒷받침하는 연구팀들이 각각 AMBRA1에 대한 연구를 시작했지만, 그것은 곧 협력적인 노력이 되었다.

뉴욕대학교 랑고네 보건대학의 마이클 파가노 박사와 그의 연구실의 학생 다니엘 시모네시 박사는 도중에 참여하여 그들의 초기 실험을 완수하였다. 그러던 중, 한 컨퍼런스에서, 그들은 스탠포드 의대의 줄리앙 세이지 실험실의 박사과정 학생인 안드레아 차이코프스키에 의해 발표되고 있는 비슷한 연구를 발견했다. 파가노 박사는 "양국은 연구가 진행됨에 따라 계속 연락하고 정보를 공유하기로 합의했다"고 말했다.

파가노 박사팀은 AMBRA1 유전자 변가 미치는 영향을 연구하기 위해 마우스 모델이 필요하자 이 모델을 개발한 덴마크 코펜하겐의 덴마크 암학회 연구센터 연구진과 접촉했다. 뉴욕대학교와 스탠포드 대학팀이 각각의 연구에서 처음 발견한 것을 들었을 때, 그들은 암세포에서 AMBRA1 단백질을 놓친 특정 약물의 효과를 보기 위해 연구를 확장했다.

"우리 둘 다 매우 협력적이고 협력적인 정신으로 함께 할 수 있는 것과 동시에 모든 연구를 매우 독립적으로 할 수 있는 방법을 보는 것은 매우 흥미로웠습니다. 세 개의 논문은 우리가 이 프로젝트에 접근하는 방법에 있어서 매우 달랐다," 라고 세이지 박사가 말했다.

NCI에 의해 부분적으로 자금을 지원받은 두 미국 팀은 D형 사이클린을 조절하는 분자를 찾고 있었다. D형 사이클린은 세포에서 형성되면 CDK4와 CDK6 단백질에 결합되어 활성화되며, 결국 세포를 분열시키는 복잡한 상호작용을 촉진한다. 이 때, D형 사이클린의 수준은 떨어지며, 셀이 분할할 신호를 받을 때만 다시 상승한다.

파가노 박사와 그의 팀은 D형 사이클린의 수준을 조절하는 단백질의 세포를 검사했을 때, 사용된 모든 방법으로 AMBRA1을 식별했다. 다음으로, 그들은 세포에서 AMBRA1의 활동을 차단했고, 이것이 D형 사이클린이 세포 안에 쌓이게 하는 원인이라는 것을 발견했습니다. 추가 실험은 AMBRA1의 역할이 불필요한 사이클린을 파괴하기 위해 태그하는 것이었음을 보여줌으로써 세포가 차례로 분리되는 것을 막았다.

AMBRA1이 사이클린을 조절하는 데 도움을 주고, 따라서 세포 분열을 돕는다는 발견은 AMBRA1이 암과 관련이 있는지에 대한 의문을 제기했다. 암 게놈 지도 (TCGA)에 의해 수집된 데이터를 사용하여, 연구원들은 AMBRA1의 낮은 수치가 여러 종류의 암을 가진 환자들에게 좋지 않은 결과를 나타내는 지표라는 것을 발견했다. 그리고 그들이 AMBRA1이 부족한 인간 림프종 세포를 쥐에 이식했을 때, 결과적인 종양은 온전한 AMBRA1을 가진 세포에서 추출한 종양보다 훨씬 더 크고 더 빠르게 성장했다.

마지막 일련의 실험에서, 연구팀은 AMBRA1의 손상이 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 CDK4/6 억제제인 팔보시클립(상표명 : 이브란스)에 암세포가 반응하는 방식을 변화시켰다는 것을 발견했다. AMBRA1의 상실은 CDK4/6 외에 CDK2라고 불리는 또 다른 세포주기 단백질에 결합하고 활성화하기 위해 D형 사이클린을 촉발한 것으로 밝혀졌다. CDK2와 결합함으로써, 사이클린은 CDK4/6 억제제의 효과를 우회하고 종양의 성장을 계속 촉진할 수 있었다.

문제와 기회

세이지 박사팀의 두 번째 연구에서도 비슷한 결과가 나왔다. AMBRA1을 세포에서 D-사이클린 수준의 조절기로 식별하고 CDK4/6 억제제의 효과가 상실된다는 것을 발견한 후, 연구팀은 계속해서 AMBRA1의 폐암의 중요성을 살펴보았다.

연구팀은 특정 종양 억제제가 없는 인간 폐암 세포를 만들어 쥐에 이식했다. AMBRA1이 없는 세포는 RB라고 불리는 세포 순환 경로에서 흔히 변이되는 종양 억제제인 다른 종양 억제제 단백질이 없는 세포보다 빠르게 성장했다.

TCGA 데이터베이스에서 종양이 AMBRA1이 부족한 폐암 환자들은 AMBRA1을 유지한 종양 환자만큼 오래 살지 못했다. 그러나 AMBRA1 손실의 부정적인 영향은 KRAS라고 불리는 유전자에 돌연변이가 있는 폐암 환자들에게 제한되었다.

세이지 박사는AMBRA1과의 이러한 상호작용의 복잡성을 이해하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하지만, "암세포 내 종양 억제제를 다른 암과 비교하여 더 두드러지게 만드는 암세포 내 다른 연관성이 있을 수 있다"고 설명했다.

세 번째 연구는, 이탈리아에 있는 덴마크 팀과 그들의 협력자들의 세포에서의 AMBRA1 손상의 결과에 초점을 맞췄다. 그들은 AMBRA1의 부재가 복제 스트레스라고 불리는 현상으로 이어져 세포가 분열될 때 일어나는 DNA 복사 과정을 바꾼다는 것을 발견했다.

그러나 AMBRA1 손상으로 인한 복제 스트레스도 기회를 제공한다고 그들의 연구 결과는 시사했다. AMBRA1이 없는 세포에 대한 다른 실험에서, 복제 스트레스가 있을 때 세포 분열을 억제하는 CHK1이라는 단백질을 연구팀이 차단했을 때, 세포는 분열하는 것을 멈추지 못하고 죽었습니다.

연구 저자들은 이번 연구결과는 AMBRA1의 상실이 재난이 아닌 "암 치료에 잠재적으로 이용될 수 있는 취약성"일 수 있음을 시사한다고 썼다.

AMBRA1의 부재 공략

다나-파버 암 연구소의 차루퐁 사앵판미 박사와 표트르 사신스키 박사는 사설에서 "이 연구들은 일반적으로 AMBRA1이 D-cyclin이 높은 레벨에 도달하는 것을 막음으로써 세포의 증식을 억제한다는 것을 보여준다."고 말했다.

마스 박사는 "다양한 접근 방식을 사용하는 세 개의 서로 다른 연구 그룹이 핵심 연구 결과에 대해 강력한 검증을 제공하기 때문에 이를 종합하면 특히 강력한 결과를 얻을 수 있다. AMBRA1은 인간 암에서 변이가 되는 종양 억제제로 확립되었다."말했다.

이 연구의 임상적 의미는 향후 연구에서 파악할 필요가 있다고 세이지 박사는 설명했다. "AMBRA1은 잠재적으로 환자가 CDK4/6 억제제에 반응할지 여부를 결정하는 바이오마커로 사용될 수 있습니다. 그것은 확실히 볼 가치가 있습니다,"라고 세이지 박사는 말했다.

FDA는 세 가지 CDK4/6 억제제를 승인했는데, 모두 전이성 유방암 환자들에게 약간 다른 용도로 사용한다고 합니다. 그들은 또한 다른 많은 종류의 암들을 위한 임상실험에서도 테스트를 받고 있습니다. 반응을 예측할 바이오마커를 갖추면 일부 환자들이 CDK4/6 억제제의 불필요한 비용과 부작용을 피할 수 있습니다. 효과가 있을 것 같지 않은 경우입니다.

또한 AMBRA1의 상실에 의해 구동되는 CDK4/6 억제제에 대한 역저항을 시험하기 위한 향후 작업이 필요하다. 사앵분미 박사와 시신스키 박사는 "특히 흥미로운 가능성은 CHK1 억제제가 AMBRA1 수준이 낮은 CDK4/6 억제제 내성 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다는 것."이라고 썼다.

파가노 박사는 "AMBRA1이 부족한 종양을 대상으로 하는 또 다른 가능한 방법은 CDK2를 폐쇄하는 것"이라며 "AMBRA1 수치가 낮은 종양의 CDK4/6 억제로부터 사이클린을 보호하는 분자이며, 이 분자를 표적으로 삼는 약물들이 제약회사들에 의해 개발 되고 있다"고 말했다.

그리고 AMBRA1의 종양 억제제 역할을 이용할 수 있는 다른 방법이 있을 수 있다고 세이지 박사는 말했다. "기초과학에서 무언가를 발견하는 경우가 많지만 치료적 의미는 명확하지 않습니다. 하지만 1, 2, 5년 혹은 10년이 지난 후에야 비로소 이것이 왜 중요한지 알게 될 것“이라고 말했다.