전장 유전체 분석이 급성 골수성 백혈병 치료 지도에 도움이 될 수 있다

연구원들은 전장 유전체 분석이 의사들이 급성 골수성 백혈병과 골수 형성이상 증후군을 가진 사람들을 위한 최선의 치료법을 선택하는데 도움을 줄 수 있는지 연구하고 있다.

급성 골수성 백혈병(AML) 또는 골수형성 이상 증후군(MDS)의 환자들에게, 새로운 연구 결과는 종양 세포의 유전적 변화를 식별하기 위해 전장 유전체 분석을 사용하는 것이 의사들이 각 환자에게 가장 적합한 치료법을 선택하는 방법을 단순화하고 개선할 수 있다는 것을 시사한다. 전장 유전체 분석은 단일 테스트에서 환자 샘플의 완전한 유전적 구성을 결정할 수 있는 반면, 유전적 변화를 식별하기 위한 현재의 접근 방식은 몇 가지 다른 검사를 포함한다.

이런 검사는 항암 치료 후 환자의 암이 재발하거나 악화될 위험을 평가하고, 그 위험에 기초한 치료를 권고하는 데 사용된다.

새로운 연구에서, 동일한 샘플에 대한 기존 검사와 일 대 일로 비교했을 때, 전장 유전체 분석 기반의 검사는 기존의 염색체 분석에 의해 감지된 모든 이상을 감지했고, AML 또는 MDS 환자의 약 25%에서 새로운 결과를 산출했다. 그리고 그 환자의 절반 이상이 자신들의 치료를 바꿀 수 있었던 결과를 내었다고 이 연구의 연구원이자 세인트루이스 소재 워싱턴 대학교 의과대학의 데이비드 스펜서 박사가 말했다.

스펜서 박사는 연구에 사용된 간소화된 전장 유전체 분석 접근법은 며칠 내에 결과를 제공하며 기존의 유전자 검사와 거의 동일한 비용이 소요되어 일상적인 사용에 더 적합하다고 말했다.

"이 연구는 한 번의 검사가 현재 환자를 특정 위험 그룹에 배정하기 위해 사용하는 많은 검사들을 대체하고 치료에 대한 결정을 내리는 데 도움이 될 수 있다는 것을 보여주기 때문에 중요하다"고 이 새로운 연구에는 참여하지 않은 국립보건원 국립 심장, 폐, 혈액 연구소의 골수 악성 종양의 연구소장인 크리스토퍼 아워리건 박사가 말했다.

"급성 골수성 백혈병에서, 중요한 치료 결정은 환자가 줄기세포 이식을 받아야 하는가에 있다"고 스펜서 박사는 말했다. 줄기세포 이식은 암세포가 재발 위험이 높은 유전적 변화를 포함하고 있는 환자에게 종종 권고된다.

뉴잉글랜드 의학저널에 3월 11일 보도된 이 새로운 연구결과는 원칙에 대한 중요한 증거를 나타내지만 더 큰 연구와 다른 센터에서 검증될 필요가 있을 것이라고 아워리건 박사는 말했다.

전장 유전체 분석의 장점

급성 골수성 백혈병과 골수 형성 이상 증후군 환자에 대한 세포 유전자 분석으로 알려진 치료를 안내하기 위해 사용되는 한 가지 중요한 유전체 검사는 골수 또는 혈액 샘플의 세포를 분석하여 이러한 질병에서 종종 발견되는 부러지고, 사라지고, 재배열되거나 혹은 과잉인 염색체들을 포함한 염색체의 변화를 찾는 것을 포함한다.

세포유전학적 분석에는 살아있는 세포가 포함된 샘플이 필요하다고 스펜서 박사는 설명했다. 그리고 AML이나 MDS에 걸린 사람들의 경우, 그 샘플은 대개 이런 암을 진단할 때 표준 절차가 되는 골수 조직검사에서 나온다. 샘플에서 얻은 세포들은 실험실에서 배양되고, 그 염색체들은 현미경으로 검사를 한다.

그러나 스펜서 박사는 "최대 20%의 환자에서 세포가 자라지 않거나, 결정을 내릴 만큼 충분한 염색체를 볼 수 없다"고 말했다. 이런 일이 일어나는 한 가지 이유는 샘플을 검사를 위해 회사나 학교의 의료 센터로 보내야 할 수도 있고, 세포가 배송 도중에 죽을 수도 있기 때문이다.

이와는 대조적으로, 전장 유전체 분석은 살아있는 세포가 아닌 DNA만을 필요로 한다. 하지만, 이것은 일반적으로 관련된 시간과 비용 때문에 조사 연구에서만 수행되었다.

현재 AML 또는 MDS 환자들을 위한 치료를 지도하는 데 사용되는 다른 유전자 검사에는 종양 세포 DNA 샘플에 있는 제한된 유전자 세트의 표적 배열이 포함된다. 이 검사들은 이러한 암에서 발생하는 것으로 알려진 유전적 변화를 찾고 세포유전학적 분석으로는 알 수 없다.

간소화된 접근 방식은 결과 가속화에 도움이 된다

연구를 위해, 워싱턴 대학교 연구팀은 전체 게놈의 염기서열 결정과 환자 샘플의 데이터 분석에 대한 능률적인 접근법을 개발하였다. 스펜서 박사는 "데이터 분석을 AML과 MDS에서 이미 중요한 것으로 알려진 유전체 변형 유형과 유전체 부분에 집중함으로써, 이 접근 방식은 "분석을 극적으로 단순화하고 전체 과정을 간소화한다"고 말했다.

먼저 연구팀은 기존에 세포유전학적 분석에 성공한 혈액 암이 있거나 의심되는 환자 235명을 대상으로 한 기존 유전자 염기서열 검사 결과와 비교했다. 이러한 환자 샘플은 AML 및 MDS의 광범위한 세포유전학적 및 기타 유전적 특징을 나타내기 위해 선택되었다.

전장 유전체 분석의 결과는 중위수 5일에서 3일 내에 이용할 수 있었는데, 이 속도는 아워리건 박사가 인상적이라고 불렀고 적어도 기존의 시험만큼 빨랐다. 전장 유전체 분석은 새로 진단된 환자의 24.8%에서 새로운 유전자 정보를 얻었고, 117명의 환자 중 16.2%를 새로운 위험 범주에 넣었다.

"그들은 더 많은 AML 환자들에게 골수이식을 제공할 수 있는 가장 위험한 그룹에 정확하게 배정할 수 있었고, 이는 치료 결과를 개선하는 데 영향을 미칠 수 있었다"고 아워리건 박사는 말했다.

또한 스펜서 박사는 "연구에서 전장 유전체 분석의 기술적 비용은 기존 검사의 [상업적] 비용과 비슷했다. 비록 전장 유전체 분석을 이용한 임상시험의 실제 비용이 오늘날의 기존 시험보다 여전히 더 클 수 있지만, 비용이 동일한 시기는 곧 바로 도래할 것"이라고 말했다.

일상적인 치료를 위한 접근은 아직 준비가 미흡

연구에 사용된 전장 유전체 분석 접근법의 한 가지 한계는 표적 유전체 분석만큼 작은 규모의 유전적 변화를 식별하지 못했다는 것이다.

스펜서 박사는 "실종된 유전적 변화는 종양 세포의 극히 일부에만 존재했다"고 설명했다. 그의 팀은 주어진 샘플에서 더 많은 DNA 유전체 분석을 통해 이러한 한계를 극복할 수 있다는 것을 보여주었는데, 이는 비용이 더 들겠지만 전장 유전체 분석 비용이 계속 하락함에 따라 실현 가능해야 한다.

이 연구의 또 다른 한계는 진단 테스트를 위해 전장 유전체 분석을 사용하는 것이 환자의 수명을 향상시킬 수 있는지 여부를 보여주지 않는다는 것이라고 아워리건 박사는 말했다.

아워리건 박사는 "이 방법을 검증하기 위해서는 대규모 정밀 의학 실험이 필요하다"고 말했다.

그럴 수 있는 한 가지 시범은 AML과 MDS에 대한 기존 치료법과 시험 중인 치료법을 테스트할 국립암연구소가 후원하는 대형 정밀의학 시험인 ‘MyeloMATH’이다. 아워리건 박사는 그 실험을 계획하는 데 관여하는 의사이자 과학자 중 한 명이다.

생각할 수 없는 것에서 현실적인 것으로

아워리건 박사는 "전체 인간 게놈을 분석하는 데 드는 비용은 지난 15년 동안 게놈 당 수백만 달러에서 약 1,000달러로 떨어졌다"며 "그 비용은 계속 감소할 것으로 예측되지만 표준 임상 실험은 안정적이거나 비용이 증가해왔다"고 말했다.

그는 이와 함께 "유전체 분석 능력이 경이적인 속도로 증가하고 있어 불과 10년 전만 해도 상상할 수 없었던 일이 이제는 현실화됐다"고 말했다.

멀지 않은 미래에 그와 스펜서 박사는 전장 유전체 분석이 치료 후 암 재발 여부를 더 잘 감시하고, AML과 MDS가 가족 내에서 발생하는지 여부를 조사하고, 과학자들이 이러한 암이 발병하게 하는 유전적 요인에 대해 알 수 있도록 돕는 데 더 일상적으로 사용될 수 있을 것이라고 말했다.

스펜서 박사는 "전장 유전체 분석은 고형종양을 포함한 다른 암 유형에 대한 진단과 감시, 치료 계획에도 도움이 될 수 있으며 유전적 이상이 여러 개 있는 암에는 특히 유리할 것"이라고 말했다.

그는 이 새로운 연구는 백혈병의 유전적 돌연변이에 대한 정보를 제공한 국립암연구소의 자금 일부를 지원받아 최초의 완전한 인간 게놈 배열과 암 게놈 아틀라스(TCGA)와 같은 대규모 연구를 포함한 지난 20년간의 유전체학 연구를 기반으로 한다고 지적했다.

스펜서 박사는 "한 달 정도 후에 시작될 연구의 다음 단계는 환자들과 의사들에게 결과를 돌려주고 얼마나 많은 환자들이 실제로 치료법을 바꾸었는지 이해하는 것이다"고 말했다.

Whole-Genome Sequencing Could Help Guide AML Treatment

April 6, 2021, by NCI Staff

Researchers are studying whether whole-genome sequencing can help doctors select the best treatments for people with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes.

For people with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndromes (MDS), results from a new study suggest that using whole-genome sequencing to identify the genomic changes in their tumor cells could simplify and improve how doctors select the best treatment regimen for each patient. Whole-genome sequencing can determine the complete genetic makeup of a patient’s sample in a single test, whereas the current approach to identify genomic changes involves several different tests.

The tests are used to assess the risk that patients’ cancer will come back, or relapse, after chemotherapy, and to recommend treatments based on that risk.

In the new study, when compared head to head with conventional testing on the same samples, whole-genome sequencing–based testing detected all of the abnormalities that were detected by conventional chromosome analysis and yielded new findings in about 25% of patients with AML or MDS. And more than half of those patients had a finding that could have potentially changed their treatment, said David Spencer, M.D., Ph.D., of the Washington University School of Medicine in St. Louis, an investigator on the study.

The streamlined whole-genome sequencing approach used in the study provided results within a few days and cost about the same as conventional genetic testing, making it more feasible for routine use, Dr. Spencer said.

“This study is important because it shows that a single test could potentially replace the many tests we currently use to assign a patient to a particular risk group” and help make decisions about treatment, said Christopher Hourigan, D.M., D.Phil., chief of the Laboratory of Myeloid Malignancies at NIH’s National Heart, Lung, and Blood Institute, who was not involved with the new study.

“In acute myeloid leukemia, the big treatment decision is whether a patient should get a stem cell transplant,” Dr. Spencer said. Stem cell transplantation is often recommended for patients whose cancer cells contain genetic changes that point to a high risk of relapse.

The new findings, which were reported March 11 in the New England Journal of Medicine, represent an important proof of principle but will need to be validated in larger studies and at other centers, Dr. Hourigan said.

Advantages of Whole-Genome Sequencing

One important type of genomic test used to help guide treatment for people with AML or MDS, known as cytogenetic analysis, involves analyzing cells from a sample of bone marrow or blood to look for changes in chromosomes, including broken, missing, rearranged, or extra chromosomes that are often found in these diseases.

Cytogenetic analysis requires a sample that contains living cells, Dr. Spencer explained. And in people with AML or MDS, that sample usually comes from a bone marrow biopsy—a procedure that is standard when diagnosing such cancers. The cells obtained from the sample are then grown in the lab, and their chromosomes are examined under a microscope.

However, Dr. Spencer said, “In up to 20% of patients the cells don’t grow, or you aren’t able to look at enough chromosomes to make a determination.” One reason this happens is because samples may have to be shipped to a company or academic medical center for testing, and the cells may not survive shipping.

By contrast, whole-genome sequencing requires only DNA and not living cells. However, it has generally been done only in research studies because of the time and cost involved.

Other genetic tests currently used to help guide treatment for people with AML or MDS include targeted sequencing of a limited set of genes in a sample of tumor cell DNA. These tests look for genetic changes that are known to occur in these cancers and are too small to see with cytogenetic analysis.

Streamlined Approach Helped Speed Up Results

For their study, the Washington University team developed a streamlined approach to sequencing the entire genome and analyzing the data from patient samples. By focusing the data analysis on the parts of the genome and types of genetic alterations already known to be important in AML and MDS, the approach “dramatically simplifies the analysis and streamlines the whole process,” Dr. Spencer said.

First, the team compared results from whole-genome sequencing with those of conventional tests for 235 patients with a known or suspected blood cancer who had previously undergone successful cytogenetic analysis. These patient samples were selected to represent a broad spectrum of cytogenetic and other genetic features of AML and MDS.

The team found that whole-genome sequencing detected all of the chromosome changes that had been detected by cytogenetic analysis and, importantly, identified additional chromosome changes in 17% of the 235 patients, some of whom had had inconclusive results with conventional testing.

Next, to assess the feasibility of using whole-genome sequencing for routine clinical testing, the team analyzed samples from 117 patients newly diagnosed with AML or MDS who were seen at their hospital. They tracked how long it took to get the results and compared them with those of conventional genetic tests.

The results of whole-genome sequencing were available in a median of 5 days and as little as 3 days—a speed that Dr. Hourigan called “impressive” and at least as fast as conventional testing. Whole-genome sequencing yielded new genetic information in 24.8% of the newly diagnosed patients and put 16.2% of those 117 patients into a new risk category.

“They were able to correctly assign more patients with AML to the adverse-risk, or highest-risk, group, which would be offered a bone marrow transplant,” and that could have implications for improving treatment outcomes, Dr. Hourigan said.

In addition, Dr. Spencer said, “in our study the technical costs of whole-genome sequencing were similar to the [commercial] costs of conventional testing. Although the actual cost for clinical testing using whole-genome sequencing may still be greater than that of conventional tests today, the time when the costs are the same will be here very shortly.”

Approach Not Yet Ready for Everyday Care

One limitation of the whole-genome sequencing approach used in the study is that it did not identify as many smaller-scale genetic changes as targeted sequencing did.

The genetic changes that were missed were present in only a small fraction of tumor cells, Dr. Spencer explained. His team showed that this limitation could be overcome by sequencing more DNA from a given sample, which would cost more but should become feasible as the cost of whole-genome sequencing continues to drop.

Another limitation of the study is that it doesn’t show whether using whole-genome sequencing for diagnostic testing will improve how long patients live, Dr. Hourigan said.

“We need a large precision medicine trial to validate this approach,” Dr. Hourigan continued.

One trial that may be able to do that is MyeloMATCH, a large NCI-sponsored precision medicine trial that will test existing and investigational treatments for AML and MDS and is due to launch later this year. Dr. Hourigan is one of the physician–scientists involved in planning that trial.

From Unthinkable to Realistic

The cost of sequencing an entire human genome has fallen from millions of dollars per genome to about $1,000 in the last 15 years, “and that cost is predicted to continue to fall, whereas standard clinical testing has been stable or increasing in cost,” Dr. Hourigan said.

In addition, he said, “The capacity for sequencing is increasing at a phenomenal rate, so that what was previously unthinkable just a decade ago is now realistic.”

In the not-too-distant future, both he and Dr. Spencer said, whole-genome sequencing could be used more routinely to better monitor patients for a recurrence of their cancer after treatment, investigate whether AML and MDS run in families, and help scientists learn about genetic factors involved in causing these cancers to develop.

Whole-genome sequencing could also be used to help diagnose, monitor, and plan treatment for other cancer types, including solid tumors, and would be especially advantageous for cancers that have multiple known genetic abnormalities, Dr. Spencer said.

The new study, he noted, builds on the past 20 years of genomics research, including the sequencing of the first complete human genome and large studies like The Cancer Genome Atlas (TCGA), funded in part by NCI, which provided information about genetic mutations in leukemia.

“The next phase of [our] research, which we will start in a month or so, is to use this approach to return results to patients and their doctors and understand how many patients actually had their treatments changed,” Dr. Spencer said.