[NCI 최신뉴스] 스트레스 호르몬, 휴면 중인 암세포 깨워 재발 유도해

스트레스와 암의 재발과의 연관성을 시사하는 연구결과

많은 암 생존자들에게 있어 최악의 악몽은 암이 재발하는 것이다. 겉으로 보기에는 성공적인 치료 후에도 몇 년이 지나면, 암은 다시 자라기 시작할 수 있고 과학자들은 아직까지 이런 일이 어떻게 일어나는지 알지 못했다. 

그러나 최근 연구를 통해 스트레스 호르몬이 치료 후에 신체에 남아 있는 휴면 암 세포를 깨울 수 있다는 것을 발견했다. 쥐 실험에서 스트레스 호르몬이 면역세포의 연쇄반응을 통해 휴면 중인 암세포를 깨워 다시 종양을 형성하도록 유도한다는 것을 밝혀냈다.

그러나 스트레스를 받는다고 해서 다 암이 재발하는 것은 아니라고 위스타 암 센터의 미켈라 페레고 수석 연구원은 말했다. 페레고 박사는 적어도 쥐에 대한 연구에 따르면 암이 재발하려면 여러 중간 단계가 필요하다고 말했다.

"휴면 세포를 깨우는 많은 다른 방법이 있을 수 있다. 우리는 하나의 메커니즘(기제)을 보여주었지만 나는 이것만이 아니라고 확신한다"고 덧붙였다. 새로운 연구 결과는 12월 2일 세계적인 중개의학 학술지인 사이언스 트랜스레셔널 매디신(Science Translational Medicine)에 발표됐다.

면역세포가 휴면 중인 암세포를 깨우다

일부 암 치료법은 생존한 암세포를 동면 상태로 만들 수 있다. 이 휴면 세포들은 성장을 멈추거나 매우 느리게 성장한다. 페레고 박사는 "그들은 숫자가 매우 적기 때문에 표준검사로는 찾을 수 없다"고 설명했다. 그리고 다시 성장하지 않는 한 대개는 문제를 일으키지 않는다. 하지만 그는 무엇이 잠자는 세포들을 깨우는지 정확히 알 수 없다고 말했다.

페레고 박사는 특정 면역세포가 암이 자라고 퍼지도록 돕는 방법을 연구한다. 그래서 그는 면역세포가 잠자고 있는 암세포를 깨울 수 있는지 궁금증을 갖고 있었다.

이를 위해 연구진은 폐암 세포를 유전자 조작을 하거나 폐와 난소암 및 유방암 세포를 일반 항암제로 치료하여 실험실에서 휴면 암 세포를 만들었다. 두 종류의 휴면 암 세포는 살아있지만 자라지는 않았다.

실험실에서 휴면 세포는 두 종류의 면역세포인 B세포나 T세포와 섞이면 자라지 않았다. 그러나 그들은 소위 '종양을 좋아하는' 호중구와 섞이면서 다시 자라기 시작했다.

백혈구의 일종인 호중구는 감염에 대한 신체의 첫 번째 방어선의 일부다. 그러나 종양은 호중구를 나쁜 인자로 바꾸어 종양이 자라고 퍼지도록 유도할 수 있다.

연구원들이 면역력이 부족한 쥐에게 휴면 폐암 세포를 이식했을 때, 이 세포들은 종양을 형성하지 않았다. 하지만 폐암 세포를 호중구 세포와 함께 이식했을 때는 대부분의 쥐들에서 폐암이 발생되었고 이를 이유로 쥐들이 사망하는 것을 발견했다. 

스트레스 호르몬이 호중구를 바꾼다

이 발견으로 페레고 박사팀은 다음과 같은 중요한 질문에 직면했다. 환자의 몸에 종양이 남아 있지 않으면 무엇이 호중구를 악성으로 바꾸나. 몇몇 연구들이 만성적인 스트레스를 암의 진행과 연관시켰기 때문에 과학자들은 스트레스가 호중구에 미치는 영향을 연구했다.

아드레날린과 노르에피네프린과 같은 스트레스 호르몬은 호중구와 휴면 암세포와 관련된 연쇄 반응을 일으킨다고 연구진은 밝혔다. 실험실 연구에서 스트레스 호르몬은 호중구로 하여금 S100A8/A9로 알려진 단백질 듀오를 내뱉게 했다. 이 단백질들은 호중구가 특정 지질을 생성하게 하면서 결국 휴면 중인 폐암 세포들을 깨우게 했다.

노르에피네프린과 호중구를 혼합시키면 화학요법으로 휴면상태로 만든 인간 암세포를 깨우기도 했다. 

페레고 박사는 지금 일어나고 있는 현상은 '연속 단계의 일종'이라고 말했다. "이 연속 단계(캐스케이드) 중 하나의 구성 요소만으로는 작동하지 않는다. 휴면세포를 깨우기 위해 호중구만, S100A8/A9만, 스트레스 호르몬만으로는 효과가 없다. 하지만 이런 일련의 사건들이 일어나면 휴면 세포를 다시 깨우게 된다"고 설명했다. 

스트레스 받은 생쥐에게 재발의 방지

그 다음 연구원들은 하루에 몇 시간 동안 갇혀서 스트레스를 받았던 쥐에게서 같은 연속 단계가 발생했는지 조사했다.

과학자들은 스트레스를 받은 쥐들이 스트레스를 받지 않은 쥐들보다 폐와 비장에 더 많은 호중구를 가지고 있었다고 밝혔다. 스트레스를 받은 쥐들은 또한 그들의 혈액에 더 많은 S100 단백질을 가지고 있었다. 휴면성 폐암 세포는 스트레스를 받은 쥐에서 종양을 형성했지만 스트레스를 받지 않은 쥐에서는 그렇지 않았다.

반면 스트레스를 받은 쥐들이 스트레스 호르몬을 차단하는 혈압약인 베타 차단제로 치료를 받았을 때 휴면 암세포는 종양을 형성할 수 없었다. 연구진은 쥐를 S100 단백질의 활동을 차단하는 약물인 타스퀴니모드로 치료했을 때도 비슷한 효과를 봤으며 전립선암을 앓고 있는 사람들을 대상으로 실험한 바 있다.

연구팀은 폐종양을 제거하는 수술을 받은 80명의 혈액 샘플도 조사했다. 17명의 환자에게는 수술 후 3년 만에 암이 재발했다. 다른 사람들은 암이 3년이 지나 재발하거나 아예 재발하지 않았다.

조기 재발은 혈중 S100 단백질 또는 노르에피네프린 수치가 낮은 환자보다 높은 수치를 가진 환자에서 더 많았다. 2019년 연구는 흑색종 종양의 S100 단백질 수치와 암 전이, 그리고 환자들이 얼마나 오래 살았는지를 연관시켰다. 하지만 몇몇 연구에 대한 최근의 분석은 베타 차단제의 사용이 암 환자의 더 긴 생존과 관련이 없다는 것을 발견했다.

연구에 대한 수문 열기

연구원들은 한동안 스트레스와 암 사이에 연관성이 있을지도 모른다고 의심해왔다. 그러나 힐데스하임 박사는 "그 연결 뒤에 있는 메커니즘은 다소 애매하게 남아 있다"고 말했다. 이 연구는 부분적으로 그 연결의 기초가 될 수있는 다양한 구성 요소를 식별함으로써 중요한 기여를 한다고 그는 지적했다.

게다가 이와 동일한 메커니즘이 암의 성장과 치료 내성에 다른 방법으로 기여할 수 있다고 그는 말했다. "신경계는 여러 각도에서 암에 영향을 미칠 수 있다"고 덧붙였다. 

예를 들어 2019년 연구는 스트레스 호르몬이 종양 내에서 종양을 좋아하는 면역세포의 수를 증가시킬 수 있다는 것을 보여주었다. 이는 스트레스가 휴면성 암세포를 깨울 뿐만 아니라 그들이 자랄 수 있는 적절한 환경을 제공한다는 것을 의미할 수 있다고 그는 설명했다. 

하지만 그는 치료 방식을 결합함으로써 해결할 수 있다고 생각한다. 과학자들은 노쇠화 세포라고 불리는 특정 종류의 휴면 세포의 활동을 막거나 죽이는 약을 개발하기 위해 노력하고 있다. 노쇠화 세포와 휴면 세포를 표적으로 삼는 방법을 찾는 것은 국립암연구소와 ‘Cancer Research UK’ 사이의 최근 협력관계의 두 가지 초점이다.

화학요법과 방사선치료, 표적치료는 모두 암세포를 노쇠화 세포로 바꿀 수 있다. 이러한 전통적인 치료법과 결합하면 노쇠화 세포를 표적으로 삼는 약물이 암이 재발하는 것을 막을 수 있다고 힐데스하임 박사는 말했다.

2021년 1월 14일 국립암연구소 제공

Study Suggests a Link between Stress and Cancer Coming Back

January 14, 2021, by NCI Staff

For many cancer survivors, their worst nightmare is finding out that their cancer has come back. Even years after a seemingly successful treatment, cancer can start growing again, and scientists don’t know how this happens.

Now, a new study suggests that stress hormones may wake up dormant cancer cells that remain in the body after treatment. In experiments in mice, a stress hormone triggered a chain reaction in immune cells that prompted dormant cancer cells to wake up and form tumors again.

But if you are stressed, that doesn’t mean your cancer is going to come back, said the study’s lead researcher, Michela Perego, Ph.D., of The Wistar Institute Cancer Center. Several intermediate steps need to occur, Dr. Perego said, at least according to their studies in mice.

“There could be many different ways to wake dormant cells. We’ve shown one mechanism, but I’m very confident this is not the only one,” she added. The results of the new study were published December 2 in Science Translational Medicine.

While plenty of research has shown that stress can cause cancer to grow and spread in mice, studies haven’t shown a clear link between stress and cancer outcomes in people. But it’s difficult to study stress in people for several reasons, including challenges with defining and measuring stress.

Nevertheless, there could be many far-reaching effects of the new study findings, particularly in the realm of identifying new therapeutic leads, said Jeffrey Hildesheim, Ph.D., of NCI’s Division of Cancer Biology, who was not involved in the research.

“This study is like a gateway that will likely open up numerous other research directions into the effects of cancer therapies and stress on dormant tumor cells,” Dr. Hildesheim said. It could also spark research into the effects of nerves and the nervous system on tumor growth, he said.

Immune Cells Wake Up Dormant Cancer Cells

Some cancer treatments can push surviving cancer cells into hibernation. These dormant cells either stop growing or grow very slowly. Because there are so few of them, they’re impossible to find with standard tests, Dr. Perego explained. And they don’t usually cause any issues—unless they start growing again.

“We don’t know exactly what triggers them to come back. Why in that moment?” she said.

Dr. Perego studies how certain immune cells help cancer grow and spread. So, she wondered, could immune cells wake up dormant cancer cells?

To find out, her team created dormant cancer cells in the laboratory by genetically engineering lung cancer cells, or by treating lung, ovarian, and breast cancer cells with a common chemotherapy drug. Both kinds of dormant cancer cells survived but didn’t grow.

In lab dishes, dormant cells didn’t grow when mixed with B cells or T cells, two kinds of immune cells. But they started growing again when mixed with so-called “pro-tumor” neutrophils.

Neutrophils, a kind of white blood cell, are part of the body’s first line of defense against infections. But tumors can turn neutrophils into bad actors, coaxing them into helping the tumor grow and spread.

When the researchers transplanted dormant lung cancer cells into mice that lacked an immune system, these cells didn’t form tumors. But if the dormant cancer cells were transplanted along with pro-tumor neutrophils, most of the mice developed lung tumors.

Stress Hormones Alter Neutrophils

With that finding, Dr. Perego and her colleagues faced a key question: What turns neutrophils rogue if there are no tumors left in a patient’s body? Because some studies have linked chronic stress to cancer progression, the scientists explored the effects of stress on neutrophils.

Stress hormones like adrenaline and norepinephrine set off a chain reaction involving neutrophils and dormant cancer cells, the researchers found. In lab dishes, stress hormones caused neutrophils to spit out a protein duo known as S100A8/A9. These proteins made neutrophils produce certain lipids that, in turn, awakened dormant lung cancer cells.

A mixture of norepinephrine and neutrophils also woke up human cancer cells made dormant from chemotherapy.

What’s happening is “a type of cascade,” Dr. Perego said. “One component of this cascade alone doesn’t work. Neutrophils alone, S100A8/A9 alone, and stress hormones alone don’t work” to wake up dormant cells, she explained. “But when you have this chain of events…it reawakens dormant cells.”

Preventing Recurrences in Stressed Out Mice

The researchers next explored whether the same cascade occurred in mice that were stressed from being confined for a few hours a day.

Stressed mice had more neutrophils in their lungs and spleens than unstressed mice, the scientists found. The stressed mice also had more S100 proteins in their blood. Dormant lung cancer cells formed tumors in stressed mice but not in unstressed mice.

However, when stressed mice were treated with a beta blocker, a blood pressure medicine that blocks stress hormones, dormant cancer cells couldn’t form tumors. The researchers saw similar effects when mice were treated with tasquinimod, a drug that blocks the activity of S100 proteins and has been tested in people with prostate cancer.

The team also looked at blood samples from 80 people who had had surgery to remove their lung tumors. For 17 patients, the cancer came back (recurred) within 3 years of their surgery. For the others, the cancer came back more than 3 years later or didn’t come back at all.

Earlier recurrence was more likely among patients with high levels of S100 proteins or norepinephrine in their blood than among those with low levels. Similarly, a 2019 study linked levels of S100 proteins in melanoma tumors with cancer metastasis and how long patients lived. However, a recent analysis of several studies found that the use of beta blockers wasn’t linked with longer survival of cancer patients.

Opening the Floodgates for Research

Researchers have suspected that there might be a link between stress and cancer for some time. But “the mechanism behind that link remains somewhat elusive,” Dr. Hildesheim said. This study “makes a significant contribution” by identifying various components that might, in part, underlie that connection, he noted.

What’s more, this same mechanism could be contributing to cancer growth and treatment resistance in other ways, Dr. Hildesheim said. “The nervous system could be impacting [cancer] from multiple angles,” he added.

A 2019 study, for example, showed that stress hormones can increase the number of pro-tumor immune cells in tumors. That could mean that stress not only wakes up dormant tumor cells but also provides the right environment for them to grow, Dr. Hildesheim explained.

“It’s the worst of both worlds,” he said.

But, like Dr. Perego, he thinks it’s something that could be addressed by combining treatment approaches. Scientists are working to develop drugs that block the activity of or kill certain kinds of dormant cells called senescent cells. Finding ways to target senescent and dormant cells are two focuses of a recent partnership between NCI and Cancer Research UK.

Chemotherapy, radiation, and targeted therapy can all turn cancer cells into senescent cells. When combined with these traditional treatments, it’s possible that drugs that target senescent cells may prevent cancer from coming back, Dr. Hildesheim said.