초기 유방암에 대한 새로운 옵션으로 아베마시클립이 유망

한 대규모 연구의 업데이트된 결과는 가장 흔한 유형의 유방암을 가진 사람들에게 약제 아베마시클립(상표명 버지니오)이 새로운 치료 옵션이 될 수 있다는 것을 암시한다.

유방암 진단을 받은 사람들 중 거의 90%가 조기 암을 앓고 있다. 그리고 대부분의 경우 암이 HR 양성 및 HER2 음성으로 분류된다. 비록 이런 종류의 유방암에 대해 이용할 수 있는 치료법이 매우 효과적이지만, 환자의 일부는 치료 후 몇 년 동안 암이 재발하거나 재발할 위험이 특히 높다.

‘모나크 E’라는 임상 실험의 새로운 발견은 재발 위험이 높은 사람들의 경우, 그들의 치료법에 아베마시클립을 추가하면 암이 재발할 가능성을 줄일 수 있다는 것을 암시한다.

표준의 수술 후 요법이나 혹은 보조요법으로 호르몬요법에 더하여 2년간 아베마시클립 치료를 받은 시험의 참가자들은 표준 보조 호르몬 요법을 단독으로 받은 참가자들에 비해 그들의 암이 침습적인 형태로 재발할 가능성이 약 30% 낮았다.

이 연구의 수석 연구원인 피츠버그 의대 프리야 라스토기 박사는 12월 9일 샌안토니오 유방암 심포지엄에서 이 연구 결과를 보고했다.

전반적으로 5,600명 이상의 실험 참가자가 아베마시클립을 받았는지 여부에 관계없이 양호한 생존 결과를 보였다. 대다수의 사람들은 이들이 추적한 짧은 시간 동안 암이 재발하지 않았다. 아베마시클립으로 치료받은 참가자들은 페에 혈전이나 염증을 경험한 아주 적은 수의 여성을 포함하여 일부 부작용의 위험이 더 높았다.

유방암 치료를 전문으로 하는 종양학자들은 실험 결과가 유망하다는 데 대체로 동의했지만, 그들은 또한 아베마시클립이 초기 유방암 환자들에게 널리 사용될 준비가 되어 있는지는 아직 확실하지 않다고 언급했다.

이번 연구에 참여하지 않은 위스콘신 카본 암 센터의 루스 오레건 박사는 ‘모나크’ 시험의 초기 결과는 "분명히 고무적인 것"이라고 말했다. "그러나 실험 참가자들의 더 긴 추적조사가 중요하다."라고 오레건 박사는 시험 결과에 대한 샌안토니오 유방암 심포지엄 세션에서 강조했다.

NCI 암 치료 및 진단 부서의 유방암 및 흑색종 치료의 책임자인 라리사 코드 박사는 아베마시클립이 고위험 질환을 가진 일부 여성들에게 중요한 치료법이 될 수 있다고 믿는다고 말했다. 그러나 일부 중요한 알려지지 않은 부분은 남아있다고 코드 박사는 덧붙였다. "풀리지 않은 한 가지 질문은 그 치료법이 실제로 재발을 막고 있는 것인지 아니면 그저 지연시키고 있는 것인지 입니다"라고 그녀는 말했다.

초기 유방암에 대한 CDK4/6 억제제의 검사

주로 지난 수십 년 동안의 치료의 발전으로 인해 초기 병기, HR 양성, HER2 음성 암으로 진단된 사람들의 장기 예후는 일반적으로 매우 좋다.

표준 치료에는 수술과 방사선이 포함되며, 그 다음에는 호르몬 차단 약물(내분비 치료라고도 함)과 많은 환자의 경우 화학 요법이 포함된다. 경우에 따라서는, 환자들은 수술 전에, 종양을 수축시키고 완전히 제거될 수 있는 가능성을 향상시키기 위해, 신 보조요법이라고도 알려진, 짧은 화학 요법을 받게 될 것이다.

이러한 일반적인 치료법에 따라 암이 재발할 가능성은 미약하다. 그러나 암이 유방 근처( 겨드랑이)의 여러 림프절까지 전이되었는지 여부, 유방에 큰 종양이 있는지, 그리고 더 높은 "등급"의 암에 걸렸는지를 포함한 몇 가지 요소들이 위험을 증가시킨다고 알려져 있는데, 이는 보다 공격적인 암을 나타내는 종양 조직의 특정한 신체적 특징들이 있다는 것을 의미한다.

의사들이 이 위험 계산에 사용하기 시작한 또 다른 요인은 세포 분열과 관련된 Ki-67 단백질을 표현하는 생체검사 샘플의 종양 세포의 비율이다. 그러나 Ki-67 지수라고 하는 이 마커는 모든 환자에 대해 기계적으로 나타나지는 않는다.

라스토기 박사는 고 위험성 질환 환자에 대한 새로운 치료방법에 대한 "요구가 충족되지 않은 부분"이 있다고 말했다. 그리고 바로 이 지점에서 아베마시클립이 등장하였다.

아베마시클립은 암세포에 있는 두 가지 단백질인 CDK4와 CDK6의 활동을 차단하는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 세 가지 약물 중 하나이다. 다른 두 가지는 팔보시클립과 리보시클립이다. 이 세 가지 약은 모두 암이 악화되지 않고 환자의 수명을 크게 향상시킬 수 있다는 것을 보여주는 대규모 임상 실험의 데이터에 의거하여 진행되었거나 전이된 유방암 치료제로 승인을 받았다.

첨단 유방암 치료법의 효과에 의거하여, CDK4/6 억제제가 고위험 초기 유방암 환자의 치료 격차를 메울 수 있는지 알아보기 위해 몇몇 임상실험이 시작되었다.

긍정적인 결과이지만 후속 조치는 미흡하다

‘모나크 E’ 시험에 참여하려면, 참가자들은 종양에 가장 가까운 림프절에 암의 증거를 가지고 있어야 했고, 암이 재발할 위험이 증가하는 것과 관련된 여러 다른 질병 특성들 중 적어도 하나를 가지고 있어야 했다. 이 시험은 아베마시클립의 제조사인 일라이 릴리 사의 자금 지원을 받았다.

참가자들은 무작위로 표준 보조 호르몬 치료를 단독으로 또는 아베마시클립과 함께 받도록 배정을 받았다. 많은 실험 참가자들 또한 어떤 형태로든 보조적인 화학요법을 받았다. 지금까지의 임상시험에서 중위수 환자의 추적 기간은 약 19개월이며, 참가자의 약 4분의 1만이 2년간의 보조치료를 마쳤다.

샌안토니오 회의에서 발표된 조사 결과에는 9월에 발표된 시험의 3개월간의 사전에 계획된 조기(중간) 분석 내용이 포함됐다.

아베마시클립을 투여 받은 참가자의 침습성 암 발병 위험이 거의 30% 감소하는 것(무 침습 질환 생존이라고 함)과 함께 전이성 질병(무 원격 재발 생존이라고 함)으로 암이 재발할 위험도 비슷하게 감소했다.

전이성 암의 발병은 유방암 초기 단계에 있는 사람들에게 중요한 지표였다, 그 이유는 간이나 폐와 같은 신체의 다른 부분에서 암이 재발할 때, 더 이상 치료할 수 있는 것으로 여겨지지 않기 때문이라고 코드 박사는 말했다.

라스토기 박사는 또한 Ki-67 지수 점수가 높은 환자의 부분군에 대한 결과를 제시하였다. (표 참조)

	아베마시클립	표준 요법	위험 감소율
2년 무 침습 생존율	92.3%	89.3%	28.7%
2년 무 원격전이 생존율	93.8%	90.8%	31.3%
고 수치 Ki-67†의 2년 무 침습 생존율	91.6%	87.1%	30.9%

† 중앙 연구실에서 Ki-67에 대한 평가를 마친 2,498명의 환자가 포함되었다.

전반적으로, 부작용은 아베마시클립 그룹에서 더 흔했고, 이 참가자 중 더 많은 사람들이 약물의 복용량을 건너뛰거나 더 적은 양을 복용하도록 했다. 약 17%의 환자가 부작용 때문에 약물 복용을 중단한 반면, 호르몬 치료 전용 그룹은 1% 미만이 부작용 때문에 약물 복용을 중단했다.

아베마시클립을 복용하는 것을 중단한 대부분의 참가자들은 그것을 시작한 지 첫 5개월 내에 그렇게 했다고 라스토기 박사는 설명했다. 그리고 약의 복용량을 줄이거나 복용량을 건너뛰는 대부분의 사람들은 계속해서 약을 복용할 수 있었다고 그녀는 말했다.

둘 다 치명적일 수 있는 혈전과 폐렴은 호르몬 치료 전용 그룹에서 1% 미만과 비교되는 반면 아베마시클립 그룹의 3% 미만의 사람들에게서 발생했다.

전성기를 맞이할 준비?

아베마시클립은 (단독 혹은 아로마타제 억제제와 조합으로) 현재 FDA에 의해 진행 또는 전이성 유방암을 치료용으로 승인을 받았다. 초기

유방암 치료는 승인되지 않았지만, 제조사 Eli Lilly에 따르면, 그 회사는 최근에 초기 유방암 치료제 승인을 신청했다고 한다.

하지만, 몇몇 유방암 전문가들은 아베마시클립이 초기 유방암 치료에 어떻게 사용될지는 아직 명확하지 않다고 언급했다.

부분적으로, 그것은 비슷한 그룹의 환자들을 포함하는 두 개의 다른 임상 실험에서, 보조 호르몬요법에 CDK4/6 억제제 팔보시클립을 추가하는 것이 무 침습 질환 생존을 개선하는데 실패했기 때문이다. ‘페넬로페-B’라고 불리는 이 실험의 결과는 샌안토니오 유방암 심포지엄 에서도 발표되었다.

오레건 박사는 ‘페넬로페-B’와 ‘모나크 E’ 사이의 몇 가지 주요 차이점에 주목했는데, 여기에는 다른 치료 기간인 1년간의 팔보시클립과 2년간의 아베마시클립이 포함된다.

게다가, 페넬로페-B 실험 결과는 중위수 4년간의 환자 후속 조치를 포함하였다. 그러나 오레건 박사는 2년간의 실험 추적 끝에, 치료 집단들 간의 무 질병 생존의 차이가 ‘모나크 E’ 시험에 보고된 차이와 매우 비슷하다고 지적했다.

그것은 ‘모나크 E’ 시험의 참여자들을 더 오랫동안 추적한 후에 무 침습 질병 생존의 향상이 사라질 수 있는지에 대한 의문을 제기한다고 기자회견 중에 베일러 의과대학의 댄 던컨 종합암센터의 켄트 오스본 박사가 말했다.

오스본 박사는 특히 초기 암 환자들이 치료를 마친 후 5년 내지 10년 후에 암이 재발할 수 있기 때문에 ‘모나크 E’ 시험의 참가자들의 더 긴 추적조치가 중요할 것이라는 데 동의했다.

게다가, 그는 CDK4/6 억제제가 암세포를 죽임으로써가 아니라 암세포의 성장을 멈추거나 늦춤으로써 작용하는 것으로 생각된다고 언급했다. 그는 "이 약들이 암이 진행된 사람들에게 사용될 때 치료를 중단하면 종양이 더 빨리 자라는 것 같다"는 보고가 있기 때문에 그것이 중요하다고 말했다.

만약 FDA의 아베마시클립에 대한 승인이 초기 유방암을 포함하도록 확대된다면, 종양학자들은 이 치료법의 장단점을 환자와 논의할 필요가 있을 것이라고 코드 박사는 말했다.

"어떤 치료법과도 마찬가지로, 나는 약의 위험성을 재발의 위험과 비교하여 신중히 따져볼 필요가 있다고 생각한다. 위험성이 매우 높은 모집단에서 잠재적 이득이 위험보다 크다고 주장할 수 있지만, 저는 이 결정이 개별적인 기준으로 이루어져야 한다고 생각한다"고 오스본 박사가 말했다.

2021년 1월 6일 : 국립암연구소 제공

Trial Tests Abemaciclib As New Option for Early-Stage Breast Cancer

January 6, 2021, by NCI Staff

Updated results from a large study suggest that the drug abemaciclib (Verzenio) may be a new treatment option for people with the most common type of breast cancer.

Nearly 90% of people diagnosed with breast cancer have early-stage disease. And most of the time the cancer is classified as HR positive and HER2 negative. Although the available therapies for this type of breast cancer are very effective, a portion of patients are at particularly high risk of their cancer returning, or relapsing, in the years following treatment.

The new findings from the study—a clinical trial called monarchE—suggest that for people at high risk of relapse, adding abemaciclib to their treatment regimen may decrease the chances of their cancer coming back.

Participants in the trial who received abemaciclib for 2 years along with standard postsurgical, or adjuvant, hormone therapy were about 30% less likely to have their cancer come back in an invasive formExit Disclaimer than participants who received the standard adjuvant hormone therapy alone.

The study’s lead investigator, Priya Rastogi, M.D., of the University of Pittsburgh Department of Medicine, reported the findings on December 9 at the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS).

Overall, the more than 5,600 participants in the trial had good survival outcomes regardless of whether they received abemaciclib. The vast majority experienced no return of their cancer during the short time they were followed. Participants treated with abemaciclib did have a higher risk of some side effects, including a very small number of women who experienced blood clots or inflammation in the lungs.

While oncologists who specialize in treating breast cancer largely agreed that the trial findings are promising, they also noted that it’s not yet clear if abemaciclib is ready for widespread use in patients with early-stage disease.

The early results from the monarchE trial “are clearly encouraging,” said Ruth O’Regan, M.D., of the University of Wisconsin Carbone Cancer Center, who was not involved in the study. “But longer follow-up [of study participants] is crucial,” Dr. O’Regan stressed during an SABCS session on the trial’s findings.

Larissa Korde, M.D., M.P.H., head of Breast Cancer and Melanoma Therapeutics in NCI’s Division of Cancer Treatment and Diagnosis, said that she believes abemaciclib could become an important treatment for some women with high-risk disease. But some significant unknowns remain, Dr. Korde added.

“One unanswered question is whether the treatment is actually preventing recurrences or just delaying them,” she said.

Testing CDK4/6 Inhibitors in Early-Stage Breast Cancer

Largely due to advances in treatment over the past several decades, the long-term prognosis for people diagnosed with early-stage, HR-positive, HER2-negative cancer is generally very good.

Standard treatment includes surgery and radiation, followed by adjuvant treatment with hormone-blocking drugs (also called endocrine therapy) and, for many patients, chemotherapy. In some instances, patients will receive a short course of chemotherapy before surgery, also known as neoadjuvant therapy, to shrink the tumor and improve the chances that it can be completely removed.

The chances of the cancer returning under this general treatment approach are modest. But several factors are known to increase the risk, including whether the cancer has spread to several lymph nodes near the breast (in the armpit), having a large tumor in the breast, and having a higher “grade” cancer, meaning there are certain physical features of tumor tissue (under a microscope) that are indicative of more aggressive cancer.

Another factor that doctors have begun to use in this risk calculation is the percentage of tumor cells in a biopsy sample that express the Ki-67 protein, which is associated with cell division. However, this marker—called the Ki-67 index—is not routinely determined for all patients.

There is an “unmet need” for new treatment options for patients with high-risk disease, Dr. Rastogi said. And that’s where abemaciclib entered the picture.

Abemaciclib is one of three drugs approved by the Food and Drug Administration (FDA) that block the activity of two proteins on cancer cells, CDK4 and CDK6. The two others are palbociclib (Ibrance) and ribociclib (Kisqali). All three drugs are approved to treat advanced or metastatic breast cancer, based on data from large clinical trials showing that they can substantially improve how long patients live without their cancer getting worse.

Based on their effectiveness in treating advanced breast cancer, several clinical trials were launched to see if CDK4/6 inhibitors might fill a treatment gap for people with high-risk early-stage breast cancer.

Positive Results, But Limited Follow-Up

To participate in the monarchE trial, participants had to have evidence of cancer in the lymph nodes nearest to their tumor, as well as at least one of several other disease characteristics linked to an increased risk of the cancer recurring. The trial was funded by Eli Lilly, which manufactures abemaciclib.

Participants were assigned at random to receive standard adjuvant hormone therapy alone or in combination with abemaciclib. Many trial participants also received some form of adjuvant chemotherapy. The median patient follow-up thus far in the trial is approximately 19 months, and only about a quarter of participants have completed 2 years of adjuvant therapy.

The findings reported at the San Antonio meeting included a 3-month update of a planned early (interim) analysis of the trial published in SeptemberExit Disclaimer.

Along with the nearly 30% reduction in the risk of developing invasive cancer in participants who received abemaciclib (calledinvasive disease-free survival), there was also a similar decrease in the risk of cancer returning as metastatic disease (called distant relapse-free survival).

The development of metastatic cancer is an important indicator for people with early-stage breast cancer, Dr. Korde said, because when it returns in another part of the body, such as the liver or lungs, the cancer is no longer considered to be curable.

Dr. Rastogi also presented results for the subgroup of patients with a high Ki-67 index score. (See Table)

	Abemaciclib	Standard Therapy	Risk Reduction
2-Year Invasive Disease-Free Survival	92.3%	89.3%	28.7%
2-Year Distant Relapse-Free Survival	93.8%	90.8%	31.3%
2-Year Invasive Disease-Free Survival High Ki-67†	91.6%	87.1%	30.9%

† Only includes the 2,498 patients for which Ki-67 was assessed at a central laboratory.

Overall, side effects were more common in the abemaciclib group, leading more of these participants to skip doses of the drug or take lower doses. Nearly 17% of participants in the abemaciclib group stopped taking the drug because of side effects, compared with fewer than 1% of participants in the hormone therapy–only group.

Most of the participants who stopped taking abemaciclib did so within the first 5 months of starting it, Dr. Rastogi explained. And most of those who changed to a reduced dose or skipped doses of the drug have been able to continue taking it, she said.

Blood clots and lung inflammation, both of which can be fatal, occurred in fewer than 3% of people in the abemaciclib group,

compared with fewer than 1% in the hormone therapy–only group.

Ready for Prime Time?

Abemaciclib is currently approved by FDA to treat advanced or metastatic breast cancer (alone and in combination with an aromatase inhibitor). It’s not approved to treat early-stage breast cancer but, according to Eli Lilly, the company recently filed for that approval.

However, several breast cancer experts noted that it’s not yet clear how abemaciclib would be used to treat early-stage breast cancer.

In part, that’s because in two other clinical trials involving a similar group of patients, adding the CDK4/6 inhibitor palbociclib to adjuvant hormone therapy failed to improve invasive disease-free survival. Results from one of those trials, called Penelope-B, also were presented at SABCSExit Disclaimer.

Dr. O’Regan noted several key differences between Penelope-B and monarchE, including different treatment durations: 1 year of palbociclib versus 2 years of abemaciclib.

In addition, the Penelope-B trial results covered a median of 4 years of patient follow-up. However, Dr. O’Regan pointed out that, after 2 years of follow-up in the trial, the magnitude of the difference in invasive disease-free survival between the treatment groups was very similar to the difference reported in monarchE.

That raises the question of whether the improvement in invasive disease-free survival could disappear after the monarchE participants are followed for a longer time, said C. Kent Osborne, M.D., of the Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center at Baylor College of Medicine, during a press briefing.

Dr. Osborne agreed that longer follow-up of monarchE participants will be important, particularly since the cancer in people with early-stage disease can return 5 or 10 years after they’ve completed treatment.

In addition, he noted that CDK4/6 inhibitors are thought to work by stopping or slowing the growth of cancer cells, not by killing them. That’s important, he said, because when these drugs are used in people with advanced cancer, there have been some reports that “tumors seem to grow faster when you stop [treatment].”

If FDA’s approval of abemaciclib is expanded to include early-stage breast cancer, Dr. Korde said, oncologists will need to discuss the pros and cons of this treatment option with their patients.

“As with any therapy, I think the risks of the drugs need to be carefully weighed against the risk of recurrence,” she said. “One could argue that in a very high-risk population, the potential benefit outweighs the risk, but I think this decision needs to be made on an individual basis.”