스테로이드가 뇌종양 면역요법의 효과를 제한할 수도 있다

뇌 속에 체액이 축적되는 것과 같은 뇌종양의 증상을 관리하기 위해 스테로이드를 사용하는 것은 이러한 종양에 대한 면역요법 약물의 효과를 제한할 수 있다고 새로운 연구에서 제시하고 있다.

면역 체크포인트 억제제로 알려진 면역 치료제는 흑색종과 폐암을 포함한 특정 유형의 일부 암환자에게 효과적이었다. 하지만 이 약들은 일반적으로 뇌종양의 가장 흔한 형태인 교모세포종을 포함한 뇌종양에 효과가 없었다.

일부 연구는 뇌종양의 증상을 치료하기 위해 스테로이드제 덱사메타손을 사용하는 것이 교모세포종을 치료하는 면역요법제의 효과를 방해할 수 있다고 제안했다. 새로운 연구는 이 증거를 보강해준다.

교모세포종의 두 가지 다른 마우스 모델을 사용하여, 연구원들은 스테로이드와 면역요법을 받은 쥐들이 면역요법만으로 치료받은 쥐들만큼 오래 살지 못한다는 것을 발견했다. 2020년 11월 25일 “Clinical Cancer Research”에 보고되었다.

연구진이 다나파버 암 연구소에서 임상시험이나 동정적 사용 기준으로 면역 체크포인트 억제제를 받은 교모세포종 환자 163명의 데이터를 분석한 결과 다음과 유사한 결과가 나왔다. 덱사메타손의 사용은 더 짧은 생존과 관련이 있었다.

"우리는 스테로이드가 잠재적인 부작용을 가지고 있다는 것을 알고 있지만, 우리의 발견은 종양에 대한 신체의 면역 반응을 감소시키는 측면에서도 해로운 영향을 미친다는 것을 암시한다,"고 연구를 이끈 다나파버의 신경-종양학 센터의 임상 책임자인 데이비드 리어든 박사가 말했다.

"우리의 결과는 면역 치료를 받고 있는 교모세포종 환자에게 스테로이드를 사용하는 것에 매우 신중할 필요가 있다는 것을 보여준다,"고 리어든 박사는 말했다. "우리는 그러한 환자들에게 가능한 한 가장 짧은 기간 동안 가장 낮은 복용량의 덱사메타손을 투여하도록 권고한다."

덱사메타손과 뇌종양

덱사메타손은 두통과 쇠약을 포함한 뇌종양과 관련된 증상들을 관리하는 데 매우 효과적인 약이라고 리어든 박사는 말했다. 그것은 염증을 줄여주는 면역 억제제이다. "덱사메타손은 뇌의 염증 반응을 효과적으로 감소시킬 수 있는 유일한 스테로이드로서 우리 환자들에게 도움이 된다."고 그는 말했다.

일부 환자들은 뇌의 염증을 예방하기 위해 덱사메타손을 맞고 약에 무기한 의존하고 있다. 하지만, 새로운 발견에 기초하여, 덱사메타손이 뇌 암에 어떻게 사용되는지를 재평가해야 할 때라고 연구원들은 제안했다.

"이 연구는 암 환자들을 치료하기 위해 우리가 사용하는 약이 면역 체계에 어떤 영향을 미치는지 이해하는 것의 중요성을 강조한다,"고 이 연구에 참여하지 않았던 국립보건원(NIH) 신경-종양학과의 연구원 마사키 테라베 박사는 말했다.

만약 덱사메타손 치료의 결과로 면역체계가 억제된다면, "암에 대한 면역 반응을 촉진하도록 고안된 약으로 환자를 치료하는 것은 효과적이지 않을 것."이라고 테라베 박사는 계속 말했다.

생쥐와 인간의 경우 스테로이드가 면역 반응을 약화시킨다

연구에서 연구원들은 교모세포종 세포를 투여한 두 종류의 생쥐모델을 사용했다. 하나는 면역요법에 반응하는 경향이 있고 다른 하나는 그렇지 않은 경향이 있다. 두 번째 모델은 교모세포종이 인간에게 어떻게 작용하는지를 더 정확하게 나타낸다고 연구 저자들은 지적했다.

그러나 연구원들은 스테로이드가 면역요법에 반응하는 경향이 있는 뇌종양을 가진 쥐에서도 면역요법에 대한 반응을 감소시킬 수 있는지 알고 싶어 했다고 리어든 박사는 설명했다. 덱사메타손과 면역요법으로 치료한 쥐와 면역요법으로만 치료한 쥐는 '그렇다'는 답이 나왔다.

그리고 방사선치료가 교모세포종의 표준 치료이기 때문에, 연구원들은 또한 방사선 및 면역요법으로 생쥐 모델을 모두 치료했다. 이 쥐들 중에서, 덱사메타손을 사용한 사례에서는 생존 감소와 관련이 있는 것으로 보였다.

연구원들은 생쥐 연구 외에도 다나-파버에서 면역요법을 받은 교모세포종 환자 163명에 대한 데이터를 분석해 어떤 요인들이 환자 결과와 관련이 있는지 확인했다. 이 환자들 중 약 3분의 1도 덱사메타손을 받았다.

조사원들은 스테로이드 사용과 치료가 시작될 때 종양의 크기, 새로 진단받았는지 아니면 재발인지, 나이 등 다양한 요인을 분석했다. 이러한 요인들 중 스테로이드 사용은 환자의 결과와 가장 강하게 관련이 있다는 것을 연구원들이 발견했다.

"덱사메타손의 사용은 전반적인 생존율에 가장 강력한 부정적 위험 요소였다," 고 리어든 박사가 말했다. 그는 이 연구결과는 앞으로의 임상시험에서 확인될 필요가 있다고 경고했다.

잠재적인 생물학적 메커니즘

교모세포종은 다양한 방법을 통해 면역체계에 의한 탐지를 피할 수 있다고 리어든 박사는 지적했다. "만약 덱사메타손이 면역체계를 더 손상시킨다면, 그 약으로 환자들을 치료함으로써 우리는 스스로 발에 총을 쏘게 될 것입니다."

덱사메타손이 종양에 대한 면역 반응을 얼마나 손상시키는지를 설명할 수 있는 잠재적인 생물학적 메커니즘을 규명하기 위해, 연구원들은 종양에 대한 면역 반응에 중요한 T 세포라고 불리는 면역 세포에 초점을 맞췄다.

덱사메타손으로 두 마우스 모델을 치료하는 것은 동물들의 T세포의 수를 감소시키는 결과를 가져왔다. "만약 종양에 대한 면역 반응을 일으키는 T세포가 적다면, 면역체계가 종양을 공격하여 환자에게 치료적인 이익을 제공하기는 더 어려워질 것입니다," 라고 리어든 박사가 말했다.

마우스 연구는 또한 덱사메타손이 면역 반응을 생성하는 T 세포의 능력을 손상시킬 수 있다는 것을 보여주었다. "스테로이드제는 T세포 반응의 양과 질 모두에 영향을 줄 수 있습니다,"라고 리어든 박사는 말했다.

스테로이드가 T 세포의 발달에 영향을 미칠 수 있다는 관련 연구 결과가 국립보건원 신경-종양학과의 책임자인 마크 길버트 박사가 이끄는 2018년 연구에서 보고되었다. 면역요법 전에 스테로이드를 투여하는 것은 "항종양반응 발생을 무디게 할 수 있다"는 결론을 내렸다.

미래의 과제

길버트 박사는 새로운 연구는 신경-종양학 분야에 매우 중요하며 향후 뇌종양 면역요법 실험의 설계에 매우 필요한 변화를 가져올 수 있을 것이라고 말했다.

이러한 연구들은 스테로이드를 투여하는 치료 과정에서 최적의 시간을 결정하는 데 도움이 될 수 있다. 면역 반응이 나타날 때까지 스테로이드를 투여하는 것이 더 나을 수도 있지만, 그는 더 많은 연구가 필요하다고 덧붙였다.

또 다른 과제는 면역 반응에 영향을 미치지 않는 뇌의 염증에 대한 대체 치료법을 개발하는 것이다. "우리 연구의 주요 메시지 중 하나는 면역 반응에 영향을 미치지 않는 환자의 증상을 관리하기 위한 새로운 방법이 필요하다는 것," 이라고 리어든 박사가 말했다.

2020년 12월 28일 : 국립암연구소 제공

Steroids May Limit the Effectiveness of Immunotherapy for Brain Cancer

December 28, 2020, by NCI Staff

The use of steroids to manage symptoms of brain tumors, such as the buildup of fluid in the brain, may limit the effectiveness of immunotherapy drugs against these tumors, a new study suggests.

Immunotherapy drugs known as immune checkpoint inhibitors have been effective for some patients with certain types of cancer, including melanoma and lung cancer. But these drugs have generally not been effective against brain tumors, including glioblastoma, the most common type of brain tumor.

Some studies have suggested that the use of the steroid dexamethasone to treat symptoms of brain tumors may hinder the effectiveness of immunotherapy drugs for treating glioblastoma. The new study adds to this evidence.

Using two different mouse models of glioblastoma, the researchers found that mice that received steroids and immunotherapy did not live as long as mice treated with immunotherapy alone, they

reported November 25 in Clinical Cancer Research.

When the researchers analyzed data from 163 patients with glioblastoma who received immune checkpoint inhibitors through clinical trials or a compassionate use basis at Dana-Farber Cancer Institute, they found similar results: The use of dexamethasone was associated with shorter survival.

“We know that steroids have potential side effects, but our findings suggest that they also have detrimental effects in terms of diminishing the body’s immune response against a tumor,” said David Reardon, M.D., clinical director of Dana-Farber's Center for Neuro-Oncology, who led the research.

“Our results indicate that the use of steroids in patients with glioblastoma who are receiving immunotherapy needs to be very judicious,” Dr. Reardon said. “We would recommend that such patients be put on the lowest dose of dexamethasone for the shortest possible period of time.”

Dexamethasone and Brain Tumors

Dexamethasone is a highly effective drug for managing symptoms associated with brain tumors, including headaches and weakness, noted Dr. Reardon. It is an immune suppressor that also reduces inflammation. “Dexamethasone is really the only steroid that can effectively decrease inflammatory reactions in the brain to help our patients,” he said.

Some patients receive dexamethasone to prevent inflammation in the brain and remain on the medicine indefinitely. But, based on the new findings, it may be time to reevaluate how dexamethasone is used in brain cancer, the researchers suggested.

“This study underscores the importance of understanding how the drugs we use to treat patients with cancer affect the immune system,” said Masaki Terabe, Ph.D., an investigator in the NIH Neuro-Oncology Branch, who was not involved in the study.

If the immune system is suppressed as a result of treatment with dexamethasone, Dr. Terabe continued, “then treating a patient with a drug that is designed to facilitate an immune reaction against cancer will not be effective.”

In Mice and Humans, Steroids Dampen Immune Response

In their study, the researchers used two different mouse models of glioblastoma—one that tends to respond to immunotherapy and another that tends not to. The second model more accurately represents how glioblastoma behaves in humans, the study authors noted.

But the researchers wanted to see whether steroids would diminish the response to immunotherapy even in mice with brain tumors that tend to respond to immunotherapy, explained Dr. Reardon. By treating some mice with dexamethasone and immunotherapy and others with immunotherapy alone, they found that the answer was yes.

And because radiation therapy is a standard treatment for glioblastoma, the researchers also treated both mouse models with radiation and immunotherapy. Among these mice, the use of dexamethasone appeared to be associated with reduced survival.

In addition to the mouse studies, the researchers analyzed data on the 163 patients with glioblastoma who received immunotherapy at Dana-Farber to determine which factors were associated with patient outcomes. Roughly a third of these patients had also received dexamethasone.

The investigators analyzed a variety of factors, including steroid use, the size of the tumor when treatment began, whether the patient was newly diagnosed or had recurrent disease, and age. Of these factors, steroid use was most strongly associated with a patient’s outcome, the researchers found.

“The use of dexamethasone was the strongest negative risk factor for overall survival,” said Dr. Reardon. He cautioned that the findings need to be confirmed in a prospective clinical trial.

Potential Biological Mechanisms

Glioblastomas can evade detection by the immune system through a variety of means, Dr. Reardon noted. “If dexamethasone further impairs the immune system, then by treating patients with the drug we would be shooting ourselves in the foot.”

To identify potential biological mechanisms that could explain how dexamethasone impairs the immune response against tumors, the researchers focused on immune cells called T cells, which are critical for immune responses against tumors.

Treating both mouse models with dexamethasone led to a reduced number of T cells in the animals. “If there are fewer of these T cells to mount an immune response against a tumor, then it’s going to be harder for the immune system to attack a tumor and provide a therapeutic benefit for patients,” said Dr. Reardon.

The mouse studies also indicated that dexamethasone may impair the ability of T cells to generate immune responses. “The steroid may affect both the quantity and the quality of T cell responses,” Dr. Reardon noted.

A related finding—that steroids may affect the development of T cells—was reported in a 2018 study led by Mark Gilbert, M.D., chief of the NIH Neuro-Oncology Branch. Administering steroids before immunotherapy “may blunt the generation of an anti-tumor response,” these researchers concluded.

Future Challenges

The new study, Dr. Gilbert said, “is critical for the field of neuro-oncology and could bring about much-needed changes in the design of future brain tumor immunotherapy trials.”

These studies could help determine the best time during the course of treatment to administer steroids. It may be the case that it is better to wait to administer steroids until after an immune response has developed, Dr. Reardon noted, but he added that more research is needed.

Another challenge will be to develop alternative treatments for inflammation in the brain that do not affect the immune response. “One of the main messages of our study is that we need new ways to manage symptoms in our patients that do not affect the immune response,” said Dr. Reardon.