[최신연구] 나노 입자, 면역세포 훈련시켜 암세포 공격해

암 연구자들은 면역체계가 암과 싸우는 것을 돕는 치료법인 면역요법에 대한 새롭고 창의적인 모든 방법을 탐구하고 있다. 가장 최근의 시도는 암을 공격하기 위해 면역세포를 훈련시키는 나노 입자가 포함된다.

인체에서 주로 발견되는 물질로 만들어진 나노입자는 쥐의 흑색종 성장을 둔화시켰다는 것이 국립암연구소(NCI)의 연구 결과 밝혀졌다.

인간의 면역체계는 두 갈래로 나뉜다. 신체의 첫 방어선인 선천성 면역체계는 모든 종류의 세균에 빠르고 일반적인 반응을 일으킨다. T세포와 항체를 포함하는 적응성 면역체계는 나중에 작동되며 세균에 대한 반응도 길고 더 구체적이다.

오늘날 사용되는 대부분의 면역 치료법은 적응성 면역체계를 이용한다. 새롭게 개발된 나노입자에 대한 신기한 점은 선천적인 면역체계를 변화시켜 훈련시킨다는 것이다. 

훈련을 받은 선천성 면역세포는 좀 더 예민해서 감염과 암에 더 효율적으로 반응한다고 윌렘 멀더 박사(마운트 시나이 아이칸 의과대학의 수석 연구원)는 설명했다.

선천적인 면역체계는 몇 달에서 몇 년 동안 이 훈련을 받은 상태로 있을 수 있으며, 이것은 연구원들이 나노입자의 항암 효과가 당분간 지속될 수 있다고 믿는 이유를 제공한다. 이 연구결과는 10월 29일 'Cell'에 발표되었다. 

우리 몸에 이물질로 만들어진 나노입자는 원치 않는 부작용이나 의도하지 않은 축적과 중요 장기에 손상을 줄 수 있다. 그러나 이 나노입자는 생물학적으로 인체에 친화적이라고 관계자는 밝혔다. 

멀더 박사와 그의 동료들은 가까운 미래에 나노입자를 시험하기 위한 임상실험을 시작하기를 바라고 있다. 그들은 현재 인간 연구에 대한 승인을 얻기 위해 필요한 후속 연구를 진행하고 있다.

나노입자 엔지니어링

2016년 멀더 박사는 네덜란드의 래드부드대학 의료센터의 미하이 네티아 박사 사무실에 앉아 종이에 아이디어를 스케치했다. 이 둘은 최근에 훈련된 면역력을 억제하는 나노입자 요법을 개발했다. 쥐의 경우 나노입자는 면역체계가 장기 이식을 거부하는 것을 막았다.

이번에 멀더 박사는 "네티아 박사가 본질적으로 나에게 그 반대의 일을 하라고 했다"고 회상했고 훈련된 면역력을 촉발하는 나노입자를 설계했다. 과학자들은 그러한 나노입자가 잠재적으로 암을 치료하는데 사용될 수 있다고 추론했다.

생물의학 엔지니어인 멀더 박사는 영감을 얻기 위해 자연에 주목했다. BCG 백신으로도 알려진 결핵 백신은 훈련된 면역력을 이끌어낼 수 있는 것으로 밝혀졌다. 결핵을 일으키는 박테리아의 약화된 버전을 기반으로 하는 백신은 방광암 치료제로도 사용된다.

연구팀은 인간 세포에서 나온 지질과 단백질뿐만 아니라 BCG의 파편을 이용해 나노입자를 만들었다. 이 단백질들은 나노입자들이 선천적인 면역세포가 형성되는 골수에 도달하는데 도움을 준다. 연구팀은 지질로 만들어진 나노 입자와 이 단백질들을 '나노생물학'이라고 부른다.

나노입자는 극단적으로 작다. 단일 박테리아보다 10배에서 1,000배 정도 작다. 작은 크기 때문에 그들은 다른 화학물질이나 약물과 달리 인체에서 다르게 행동한다고 류 박사는 말했다.

예를 들어 나노입자는 혈액에서 더 오래 견디며 크기에 따라 종양이나 특정 장기에 축적된다고 그는 설명했다. 그리고 그는 천연 재료를 사용하면 나노입자가 어떤 심각한 부작용을 일으킬 가능성이 낮아진다고 덧붙였다.

일련의 실험실 테스트를 통해 연구원들은 배양접시에서 자란 선천적인 면역세포를 훈련시키는데 가장 좋은 특정한 나노입자 설계를 확인했다. 그것은 또한 다른 바림직한 특성을 가지고 있었는데 그것은 골수에 축적이 된다는 것이다.

암세포 죽이도록 면역세포 훈련하기

다음으로 연구팀은 쥐와 원숭이를 포함한 실험동물에서 나노입자를 실험했다. 의도한 대로 나노입자는 쥐와 원숭이 모두의 골수와 비장에 있는 선천적인 면역세포에 의해 흡수되었다. 그리고 면역세포는 훈련된 면역의 몇 가지 특징을 보여주었다. 예를 들어 그들은 빠르게 분열하고, 위협에 빠르게 대응하고, 면역체계를 강화시키는 사이토카인이라는 특정한 화학 물질을 생산했다.

연구원들은 또한 흑색종이 있는 쥐에게 나노입자를 실험했다. 이러한 흑색종 종양은 일반적으로 암을 유발하는 면역세포보다 더 많은 전암 면역세포를 가지고 있는데, 이를 면역억제적 미세 환경이라고 부른다.

하지만 나노입자로 치료한 쥐의 경우 훈련된 면역세포가 그 패턴을 역전시켜 더 많은 암을 유발하는 면역세포와 더 적은 암세포로 이어졌다.

연구팀은 이 치료법이 궁극적으로 쥐의 종양 성장을 둔화시켰다는 사실을 발견했다. 하지만 그들은 나노입자와 또 다른 면역요법을 결합함으로써 훨씬 더 효과적일지 궁금했다.

면역 체크포인트 억제제는 가장 흔하게 사용되는 암 면역 치료제이지만 그것들로 치료를 받는 모든 사람에게 효과가 있는 것은 아니다. 그들이 효과가 없을지도 모르는 한 가지 이유는 환자의 종양이 면역억제적인 미세 환경을 가지고 있을 때라고 멀더 박사는 설명했다.

이후 두 개의 면역 체크포인트 억제제 중 하나를 사용한 치료만으로는 쥐의 흑색종 종양 성장에 거의 영향을 미치지 않았다는 것을 밝혀냈다. 그러나 면역 체크포인트 억제제와 나노입자 치료제를 결합하면 체크포인트 억제제 단독으로 투여할 때보다 종양의 성장을 훨씬 더 많이 둔화시킨 것이 발견됐다. 

나노입자들 또한 안전한 것으로 보였다. 그들은 쥐나 원숭이에게 어떤 심각한 부작용도 일으키지 않았다. 원숭이의 치료법이 안전하다는 것을 안다면 사람들의 임상 연구로 전환하는 것이 더 쉬워질 것이라고 멀더 박사는 말했다.

이제 멀더 박사와 네티아 박사에 의해 설립된 생명공학 스타트업 기업은 나노입자를 인간 연구에 도입하기 위해 필요한 추가 연구를 수행하고 있다. 멀더 박사와 그의 동료들은 또한 나노입자가 실험실 연구에서 다른 종류의 암에 효과가 있는지도 조사하고 있다.

2020년 12월 4일 : 국립암연구소 제공

Nanoparticle Trains Immune Cells to Attack Cancer

December 4, 2020, by NCI Staff

Cancer researchers are exploring all kinds of new and creative approaches to immunotherapy, treatments that help the immune system fight cancer. The latest involves nanoparticles that trains immune cells to attack cancer.

The nanoparticles, which are made mostly of substances found in the human body, slowed the growth of melanoma in mice, the NCI-funded study showed.

The human immune system is split into two branches. The innate branch, which is the body’s first line of defense, launches a quick and general response to all kinds of germs. The adaptive branch, which includes T cells and antibodies, kicks in later and has a long-lasting and more specific response to germs.

Most immunotherapies in use today engage the adaptive immune system. What’s novel about the newly developed nanoparticle is that it alters the innate immune system, pushing it into a temporary state known as trained immunity.

Trained innate immune cells are “more alert, so they respond more efficiently to infections and cancer,” explained lead investigator Willem Mulder, Ph.D., of the Icahn School of Medicine at Mount Sinai.

The innate immune system can stay in this trained state for months to years, giving the researchers reason to believe that the anticancer effects of the nanoparticle may last for a while. The

study findings were published October 29 in Cell.

“Nanoparticles made from materials foreign to our bodies can cause unwanted side effects or unintended accumulation and damage to vital organs. But this nanoparticle is biologically friendly,” said Christina Liu, Ph.D., of NCI’s Nanodelivery Systems and Devices Branch, who was not involved in the study.

Dr. Mulder and his colleagues are hoping to start a clinical trial to test the nanoparticles in the near future. They are currently working on follow-up studies needed to gain approval for human studies.

Engineering a Nanoparticle

In 2016, Dr. Mulder sat in the office of Mihai Netea, Ph.D., of Radboud University Medical Center in the Netherlands, and sketched an idea on a piece of paper.

The pair had recently developed a nanoparticle therapy that inhibits trained immunity. In mice, the nanoparticles prevented the immune system from rejecting an organ transplant.

This time, Dr. Mulder recalled, “Dr. Netea essentially asked me to do the opposite” and design a nanoparticle that triggers trained immunity. The scientists reasoned that such a nanoparticle could potentially be used to treat cancer.

Dr. Mulder, who is a biomedical engineer, looked to nature for inspiration. It turns out that the tuberculosis vaccine, also known as the BCG vaccine, can elicit trained immunity. The vaccine, which is based on a weakened version of the bacteria that causes tuberculosis, is also used as a treatment for bladder cancer.

The team engineered a set of nanoparticles using fragments of BCG as well as lipids and proteins from human cells. These proteins help the nanoparticles get to the bone marrow, where innate immune cells are formed. The team refers to nanoparticles made of lipids and these proteins as “nanobiologics.”

Nanoparticles are extremely small—between ten and a thousand times smaller than a single bacterium. Due to their small size, they behave differently in the human body than other chemicals or drugs, Dr. Liu said.

For example, nanoparticles last longer in blood and, depending on their size, accumulate in tumors or certain organs, she explained. And, she added, using natural materials makes the nanoparticle less likely to cause any harsh side effects.

Through a series of lab tests, the researchers identified a specific nanoparticle design that was the best at training innate immune cells grown in dishes. It also had other desired characteristics, such as accumulating in the bone marrow.

Training Immune Cells to Kill Cancer Cells

Next, the team tested those nanoparticle in lab animals, including mice and monkeys.

As intended, the nanoparticle was soaked up by innate immune cells in the bone marrow and spleens of both mice and monkeys. The immune cells then showed several hallmarks of trained immunity. For instance, they divided rapidly, responded quickly to threats, and produced certain chemicals (called cytokines) that ramp up the immune system.

The researchers also tested the nanoparticles in mice with melanoma. These melanoma tumors typically have more procancer immune cells than cancer-killing immune cells—what’s known as an immunosuppressive microenvironment.

But in mice treated with the nanoparticles, the trained immune cells reversed that pattern, leading to more cancer-killing immune cells and fewer procancer immune cells in the tumors.

The treatment ultimately slowed the growth of tumors in the mice, the team found. But they wondered if they could do even better by combining the nanoparticles with another immunotherapy.

Immune checkpoint inhibitors are the most commonly used cancer immunotherapy, but they don’t work for every person who gets them. One reason they may not work is if a patient’s tumor has an immunosuppressive microenvironment, Dr. Mulder explained.

“We thought, ‘let’s see if we can induce trained immunity to rebalance the immune system to make it more susceptible to checkpoint inhibitor therapy,’” he said.

As expected, treatment with either of two immune checkpoint inhibitors alone had little to no effect on melanoma tumor growth in mice. However, combining both immune checkpoint inhibitors with the nanoparticle therapy slowed tumor growth much more than any of the checkpoint inhibitors alone.

The nanoparticles also appeared to be safe. They didn’t cause any harsh side effects in either mice or monkeys. Knowing that the treatment was safe in monkeys will make it easier to transition to clinical studies in people, Dr. Mulder said.

Now a biotechnology startup founded by Drs. Mulder and Netea is performing further studies of the nanoparticle that are needed to bring it into human studies. Dr. Mulder and his colleagues are also investigating whether the nanoparticle works for other types of cancer in lab studies.