'예외적 반응자'에 대한 연구는 암 및 잠재적 치료의 단서를 제공한다

한 유전학 연구에서는 암 치료에 극적이고 장기간 지속되는 반응을 일으킬 수 있는 환자의 종양 내에 있는 분자 변화를 밝혀냈다.

연구자들은 치료에 탁월한 반응을 보인 암 환자들을 종합적으로 분석하여, 환자의 종양에서 분자 변화를 확인하였는데, 이는 일부 예외적인 반응을 설명할 수 있는 것이다. 연구자들에 따르면, 그 결과는 암의 유전적 특성화가 예상치 못한 그리고 장기간 치료에 대한 반응에 기여할 수 있는 유전적 변화를 밝혀낼 수 있다는 것을 보여준다고 한다.

그 결과는 11월 19일 「암 세포」지에 나왔다. 국립보건원 소속의 국립암연구소(NCI)의 연구원들이 NCI 지정 암 센터 등 다른 기관의 연구자들과 공동으로 연구를 진행했다.

이 연구를 공동 주도한 국립암연구소 암 유전체학 센터의 소장인 루이스 스토트 박사는 "이 연구에서 대부분의 환자들은 일반적으로 치료가 어려운 전이성 암 환자였지만, 환자 반응 중 일부는 여러 해 동안 지속되었다"고 말했다. "이 환자들을 치료하는 연구원들과 의사들은 오랫동안 이러한 희귀한 치료 반응의 기초가 되는 기제(메커니즘)에 대해 궁금해 해왔다. 현대의 게놈 연구의 툴(수단)을 이용하면 이제 이런 매혹적인 퍼즐을 풀기 시작할 수 있다"

공동 연구를 이끈 NCI 암 치료·진단 부서의 퍼시 아이비 박사는 "임상 연구자로서 이런 환자들에게 배울 것이 많고, 우리에게 가르쳐 줄 것도 많다"고 말했다. "특출한 반응자들을 연구함으로써 얻은 지식은 우리가 미래에 환자를 어떻게 돌보는지를 알려주고 정밀 종양학이라는 목표에 더 가까이 다가가는 데 도움이 될 것이다."

현재 발생에 가까운 소급 연구는 항암화학요법과 같은 표준치료를 받은 다양한 종류의 암을 가진 111명의 환자로부터 상세한 의학적 이력과 종양 샘플을 포함했다. 환자들은 NCI의 예외적 대응자 이니셔티브(Exceptive Responsers Initiative)로 파악된 바 있다. NCI는 암에서 예외적인 반응의 생물학적 기초를 더 잘 이해하는 데 필요한 데이터 수집과 분석의 타당성 및 생물학적 요법을 탐구하기 위해 2014년에 착수했다.

연구진은 111명(23.4%) 환자 중 26명을 대상으로 종양 게놈의 여러 희귀 유전적 변화가 동반되거나 특정 유형의 면역세포와 종양이 침투하는 등 치료에 대한 예외적인 반응을 잠재적으로 설명할 수 있는 분자적 특징을 파악할 수 있었다.

이 연구는 예외적인 대응자를 유사 환자의 10% 미만에 효과적일 수 있는 치료에 대한 부분적 또는 완전한 반응을 가진 사람으로 정의했다. 예외적인 반응의 지속시간은 중위 응답 시간보다 최소 3배 이상 지속되는 시간이다.

연구자들은 연구 대상 환자의 종양 조직(및 가능한 경우 정상 조직)을 분석하기 위해 종양 미세 환경에 있는 면역세포의 분석뿐만 아니라 DNA 돌연변이, RNA 발현 수준, DNA 복사 번호 변경, DNA 메틸화 등의 여러 유전학적 접근법을 사용했다.

연구에서 예외적인 반응의 기초가 되는 메커니즘은 신체의 DNA 손상을 복구하는 능력과 종양에 대한 면역 시스템의 반응을 포함한 몇 가지 광범위한 범주에 들어맞는다. 또 다른 범주는 치료 중 종양 세포를 죽게 한 유전체 변형들의 희귀한 조합을 설명했는데, 이것은 합성 치사율이라고 알려진 개념이다.

예를 들어, 연구자들은 이러한 유전자에 거의 변화를 수반하지 않는 암에 걸린 두 환자의 BRCA1 또는 BRCA2 유전자에서 돌연변이를 발견했는데, 이것은 DNA를 복구하는 데 도움이 된다. 그러나 이들 환자의 경우 돌연변이가 손상된 DNA를 고치는 종양의 능력을 손상시켜 DNA를 해치는 백금성 화학요법과 같은 치료의 효과를 높일 수 있다고 연구진은 제안했다.

"우리의 연구 결과는 사용 가능한 치료법을 가리킬 수 있는 변경에 대해 환자 종양을 검사하는 것의 중요성을 보여준다"고 Staudt 박사는 말했다. 종양을 현미경으로 보고도 얻을 수 없는 정보를 제공하는 암의 분자 진단으로의 전환이 필요하다.

이 연구는 또한 면역체계가 "기침"할 수 있고 종양 근절에 도움이 되는 능력을 강조하는 증거의 증가에 더하고 있다. 연구에 참여한 일부 환자의 경우 종양에서 면역세포의 한 종류인 B 림프구의 증가된 수치는 예외적인 반응과 관련이 있었다.

연구자들에 따르면, 이 소급 분석 동안 개발된 결과와 가설은 더 큰 연구를 통해 확인될 필요가 있을 것이다. 그러나 이번 발견이 확인될 경우, 일부 예외적인 반응자들에게서 발견되는 것과 같은 종양 세포의 취약성을 이용하는 치료법을 개발하려는 수조사관들에게 잠재적으로 단서를 제공할 수 있을 것이라고 그들은 지적했다.

게시물 : 2020년 11월 19일

Study of “exceptional responders” yields clues to cancer and potential treatments

Posted: November 19, 2020

A genomic study has uncovered molecular changes in patient tumors that may give rise to dramatic and long-lasting responses to cancer therapy.

In a comprehensive analysis of patients with cancer who had exceptional responses to therapy, researchers have identified molecular changes in the patients’ tumors that may explain some of the exceptional responses. The results demonstrate that genomic characterizations of cancer can uncover genetic alterations that may contribute to unexpected and long-lasting responses to treatment, according to the researchers.

The results appeared in Cancer Cell on Nov. 19. Researchers at the National Cancer Institute (NCI), part of the National Institutes of Health, conducted the study in collaboration with investigators from other institutions, including NCI-designated Cancer Centers.

“The majority of patients in this study had metastatic cancers that are typically difficult to treat, yet some of the patient responses lasted for many years,” said Louis Staudt, M.D., Ph.D., director of NCI’s Center for Cancer Genomics, who co-led the study. “Researchers and the doctors who treat these patients have long been curious about the mechanisms underlying these rare responses to treatment. Using modern genomic tools, we can now start to solve these fascinating puzzles.”

“As clinical researchers, we have a lot to learn from these patients, and they have a lot to teach us,” said Percy Ivy, M.D., of NCI’s Division of Cancer Treatment and Diagnosis, who co-led the research. “The knowledge gained from studying exceptional responders can help inform how we take care of patients in the future and will help move us closer to the goal of precision oncology.”

The retrospective study, which is now closed to accrual, included detailed medical histories and tumor samples from 111 patients with various types of cancer who had received standard treatments, such as chemotherapy. The patients had been identified by NCI’s Exceptional Responders Initiative, a national project launched in 2014 to explore the feasibility of collecting and analyzing the data and biospecimens needed to better understand the biological basis of exceptional responses in cancer.

For 26 of the 111 (23.4%) patients, the researchers were able to identify molecular features that could potentially explain exceptional responses to treatment, such as the co-occurrence of multiple rare genetic changes in the tumor genome or the infiltration of the tumor with certain types of immune cells.

The study defined an exceptional responder as someone who had a partial or complete response to a treatment that would be effective in less than 10% of similar patients. The duration of an exceptional response is one that lasts at least three times longer than the median response time.

To analyze the tumor tissue (and normal tissue, when available) from patients in the study, the researchers used multiple genomic approaches—including analysis of DNA mutations, RNA expression levels, DNA copy number alterations, and DNA methylation—as well as analysis of the immune cells in the tumor microenvironment.

The mechanisms underlying exceptional responses in the study fit into several broad categories, including the body’s ability to repair DNA damage and the immune system’s response to tumors. Another category described rare combinations of genomic alterations that resulted in the death of tumor cells during treatment—a concept known as synthetic lethality.

For example, the researchers identified mutations in the BRCA1 or BRCA2 genes in two patients with cancers that rarely involve alterations in these genes, which help repair DNA. But in these patients, the researchers suggested, the mutations may have impaired the tumor’s ability to fix damaged DNA, thereby increasing the effectiveness of treatments such as platinum-based chemotherapy that harm DNA.

“Our findings demonstrate the importance of testing patient tumors for alterations that may point to available treatments,” Dr. Staudt said. “There is a need for a shift towards molecular diagnosis of cancer that provides information that cannot be gleaned from looking at tumors through a microscope.”

The study also adds to the growing body of evidence highlighting the ability of the immune system to “kick in” and help eradicate tumors. In some patients in the study, increased levels of B lymphocytes, a type of immune cell, in tumors were associated with exceptional responses.

Results and hypotheses developed during this retrospective analysis will need to be confirmed by larger studies, according to the researchers. But if confirmed, the findings could potentially provide leads for investigators trying to develop treatments that exploit the vulnerabilities of tumor cells like those found in some exceptional responders, they noted.

For example, in two patients treated with the DNA-damaging drug temozolomide, the researchers identified two DNA-repair pathways that needed to be simultaneously inactivated to achieve an exceptional response. This finding supports the development of drugs that block these DNA repair mechanisms, which might generally improve the responses of patients with cancer to temozolomide.

“This proof-of-concept study demonstrates that the analysis of the tumors of exceptional responders is not only possible but necessary to learn as much as we can from these patients,” said Dr. Ivy. “We are immensely grateful to the many generous patients who participated in this study, even though they had nothing to gain personally from doing so, and to our many collaborators across the country, without whom this work would not have been possible.”

Since the Exceptional Responders Initiative began, researchers have reviewed the medical histories of more than 500 patients who had been recommended to the initiative by a physician. Chemotherapy is among the most widely used treatments for cancer, and the vast majority of the patients considered for enrollment in the initiative had exceptional responses to chemotherapy agents.

For the majority of the patients in the analysis, multiple genomic approaches were needed to characterize the tumor samples. Focusing on DNA mutations alone would not have provided the clues the investigators needed to develop hypotheses about the biological underpinnings of the responses, the researchers said.

More research and additional analytical approaches are needed to describe the molecular underpinnings of the unsolved cases of unexceptional responders, they noted. To encourage participation in this effort by investigators around the world, the NCI team and their colleagues have made their molecular profiling results and clinical information publicly available in the NCI Genomic Data Commons.